1.2 Этиология и патогенез
Этиопатогенез НАЖБП подразумевает сложные взаимодействия между генетическими предпосылками, факторами внешней среды (характер питания и величина физической активности), гормональными расстройствами и пр. [1].
К эндогенным факторам риска развития НАЖБП относятся: несбалансированное питание с пере- или недоеданием, низкая физическая активность, синдром избыточного бактериального роста с гиперэндотоксинемией, обусловливающий повышенную проницаемость кишечного слизистотканевого барьера, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и т.д.
Фруктоголизм и фруктозная болезнь печени -новые термины, обозначающие зависимость от продуктов, содержащих быстроусваиваемую фруктозу, и метаболическую НАЖБП вследствие избыточного употребления таких продуктов, соответственно [8, 9]. Проблема касается пока детского возраста, но, несомненно, повлечет за собой последствия и у взрослых в виде раннего появления и ускоренного прогрессирования компонентов метаболического синдрома.
На приобретенный характер НАЖБП у детей и подростков указывают данные ретроспективного ность патогенеза унифицированного поражения печеночной паренхимы (напр., взаимосочетание дисметаболических и алиментарно-токсических), но и персонализировать объемы и направления лечебно-диагностической помощи при различных клинических вариантах МАЖБП-ассоциированной коморбидности [4, 5, 6].
Это предложение основывается в том числе и на результатах эпидемиологического исследования многотысячной китайской популяции, показавшем, что нарушения «циркадного ритма» в виде диссомнии, депрессии, когнитивной дисфункции связаны с ключевыми компонентами метаболического синдрома (MetS) - стеатогепатитом, сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Показано, что «циркадный синдром» (CircS) является более сильным предиктором сердечно-сосудистого риска, нежели непосредственно «метаболический синдром» [7].
Эксперты - составители настоящих клинических рекомендаций, выражая полное согласие с представляемой авторами «Консенсуса» концепцией МАЖБП, тем не менее рекомендуют в повседневной практической деятельности использовать утвержденные ВОЗ соответствующие коды нозологических форм, указанные, как в ныне действующей МКБ-10, так и во вступающей в силу через некоторое время МКБ-11.
Использование критериев МАЖБП может быть полезно для персонализации лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с различными метаболическими факторами риска, а также в тех случаях, когда необходимо установить иную, не «метаболичекую» этиологию стеатоза и стеатогепатита изучения аутопсийного материала детей: частота выявления стеатоза печени в возрасте 2-4 лет, составила 0,7%, в возрасте 15-19 лет - 17,3% [8].
Метаболизм фруктозы в печени по гликолитическому пути происходит гораздо быстрее, чем глюкозы. Это объясняется тем, что фруктоза минует стадию, характерную для метаболизма глюкозы, катализируемую фосфофруктокиназой. На этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Это позволяет фруктозе интенсифицировать в печени биохимические процессы, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате повышается концентрация триацилглицеридов в плазме крови. Помимо липогенного эффекта, избыточное потребление быстроусваиваемой фруктозы (в первую очередь содержащейся в сахаросодержащих напитках) может также запускать процессы печеночного воспаления через окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума [10, 11].
Нарушение целостности кишечного барьера является причиной транслокации в печень бактерий, вирусов и патоген-ассоциированных фрагментов молекул (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) - липополисахаридов (эндотоксинов), бактериальных и вирусных РНК, избыточного количества сигнальных молекул газов - NH3+-NH4, H2S, NO и т.п. Указанные молекулы активируют иммунную систему защиты печени - клетки Купфера, клетки Ито, и др., являющиеся триггерным механизмом не только для «печеночных» (цирроз, гепатокарцинома), но в большей степени и сердечно-сосудистых рисков [12].
Одним из основных механизмов развития НАЖБП и метаболического синдрома (МС) лежит нарушение чувствительности и количества рецепторов к инсулину - инсулинорезистентность (ИР), приводящая к нарушению липидного, углеводного и жирового обмена, результатом которого является избыток производства свободных жирных кислот (СЖК).
В основе накопления триглицеридов в виде жировых вакуолей в гепатоците лежит дисбаланс между их поступлением/синтезом и утилизацией., Накопление жира в клетках печени (собственно стеатоз) является следствием: повышения поступления СЖК в печень, снижения скорости в—оки— сления СЖК в митохондриях, избыточного их синтеза, снижения синтеза или секреции липо— протеидов очень низкой плотности (ЛОНП).
Понимание трансформации стеатоза в стеатоге— патит многие годы основывалось на предложенной Day C. P. и James O. F. концепции «двойного удара». Первым этапом поражения печеночной дольки является переполнение ее элементов жировами каплями, а вторым - развитие воспаления в силу цитокиновой или токсической перегрузки посто— янно проникающими в печень через нарушенный слизисто—тканевой барьер («дырявая кишка») про— дуктами провоспаления [13, 14].
Пришедшая на смену теория «множественных ударов» рассматривает многофакторные синер— гетические воздействия на генетически и эпиге— нетически предрасположенных к НАЖБП лиц. Это и резистентность к инсулину, и выработка адипокинов, и факторы питания, и микробиом кишечника и т.д. [15, 16].