1. Краткая информация

1.2 Этиология и патогенез

БГ развивается вследствие мутации в гене HTT (ранее известном как IT-15), который расположен в дистальном участке короткого плеча четвёртой хромосомы (область 4p16.3). Суть мутации заключается в экспансии (увеличении количества) тринуклеотидных повторов CAG (цитозин–аденин–гуанин) в первом экзоне указанного гена более 35. Таким образом, наличие у субъекта CAG-повторов в количестве 36 и более даже на одном из аллелей гена HTT будет означать носительство мутации БГ [1]. Это приводит к тому, что с мутантного гена синтезируется белок гентингтин с патологической структурой — избыточным содержанием остатков аминокислоты глутамина. Крайне редко встречаются случаи гомозиготного носительства мутации БГ. Примечательно, что гомозиготное носительство мутации не влияет значимым образом на клинические особенности и возраст дебюта БГ по сравнению с гетерозиготным носительством. Экспрессия гена HTT наблюдается во всех органах и тканях, однако в наибольшей степени она выражена в головном мозге и яичках [1]. Функция белка гентингтина остаётся до конца не выясненной, однако известно, что гентингтин, содержащий патологический полиглутаминовый фрагмент, токсичен для клеток головного мозга и приводит к их прогрессирующей гибели. С патоморфологической точки зрения, наиболее характерным для БГ является постепенно нарастающая атрофия структур полосатого тела (хвостатое ядро и скорлупа) с последующим вовлечением в патологический процесс других областей головного мозга, включая кору больших полушарий. Примечательно, что, по данным наблюдательных исследований PREDICT–HD и TRACK–HD, незначительно выраженные клинические проявления моторной дисфункции, когнитивных и поведенческих изменений начинают проявляться у носителей мутации БГ ещё до момента (примерно, за 10 лет) установления клинического диагноза этого заболевания, а избирательная региональная атрофия вещества головного мозга начинает развиваться уже за 12–15 лет до клинического дебюта БГ [1].

БГ характеризуется полной пенетрантностью, т.е. при наличии соответствующей мутации заболевание развивается в 100 % случаев, если субъект доживает до соответствующего возраста. Возраст дебюта БГ имеет обратно пропорциональную зависимость от количества CAG-повторов — чем их больше, тем раньше появляются симптомы заболевания. Так, при наличии CAG-экспансии в 36–39 повторов дебют БГ с большой вероятностью можно ожидать после 65 лет, а в случае 60 CAG- повторов и более вероятнее всего развитие ювенильной формы БГ с дебютом в возрасте 20 лет и ранее. На долю ювенильной формы БГ, в среднем, приходится около 5 % пациентов. Таким образом, учитывая, что носитель мутации может не дожить до возраста дебюта БГ в силу иных причин, формально, наличие CAG-экспансии в 36–39 повторов характеризуется неполной пенетрантностью. Вместе с тем, величина CAG-экспансии определяет возраст дебюта БГ примерно на 56 % — остающаяся вариабельность может быть следствием как влияния иных генетических различий (в том числе мозаицизм и соматическая нестабильность CAG-повторов), так и действия факторов внешней среды [2]. Таким образом, БГ может дебютировать в любом возрасте — преимущественно, в зависимости от величины CAG-экспансии — и характеризуется наличием у субъектов периода асимптомного носительства мутации.

Величина экспансии CAG-повторов, как правило, нарастает в последующих поколениях, особенно при передаче мутантного гена по отцовской линии — так называемый феномен «отцовской передачи». Увеличение из поколения в поколение числа CAG- повторов приводит к более раннему проявлению в каждом последующем поколении симптомов БГ (феномен антиципации).

1.3 Эпидемиология

БГ относится к орфанным заболеваниям, т.к. её распространённость составляет менее 10 случаев на 100 000 населения. Распространённость БГ в Российской Федерации в целом никогда не оценивалась — существуют разрозненные эпидемиологические данные по распространённости БГ в отдельных регионах России; при этом методология этих исследований существенно отличалась друг от друга — так, например, в большинстве исследований подтверждающая диагноз ДНК-диагностика проводилась лишь в единичных случаях, что создаёт риск регистрации фенокопий БГ.

Распространённость БГ в мире имеет ряд особенностей. По данным, систематического обзора и метаанализа Pringsheim et al., этот показатель составляет 5,7 на 100 000 населения в Северной Америке, Европе и Австралии, в то время как в Азии распространённость БГ существенно ниже — 0,4 на 100 000 населения [8].

По данным систематического обзора Rawlins et al., распространённость БГ (на 100 000 населения) в различных регионах мира следующая: Азия — 0,4; Центральная и Восточная Европа — 2,17; Северная Америка — 7,33; Океания — 5,63; Великобритания — 6,68; Западная Европа — 3,6 [9].

Исходя из текущих представлений о распространённости БГ в Европе, в России можно ожидать от 3 000 до 8 000 только симптомных носителей мутации БГ.

Примечательно, что помимо семейных случаев БГ существуют и пациенты без отягощённого по этому заболеванию семейного анамнеза, у которых мутация БГ возникла de novo. Такие случаи составляют, по различным оценкам, 5–10 % от общего количества пациентов с БГ.

Особый интерес в эпидемиологическом контексте представляет исследование Kay et al., в котором были проскринированы образцы ДНК 7 315 субъектов из общей популяции США, Шотландии и Канады (образцы ДНК были деидентифицированы, клинические данные по субъектам отсутствовали) [3]. По результатам анализа выяснилось, что в обследованной выборке на каждые 400 человек приходился один носитель мутации БГ (т.е. 250 на 100 000 населения); при этом распространённость носительства CAG-повторов в интервале 36–39 (так называемая зона неполной пенетрантности БГ) составила 1 на 500 человек (или 200 на 100 000 населения), а распространённость носительства CAG-экспансии в 40 и более повторов оказалась 1 на 2 500 человек (или 40 на 100 000 населения). Эти данные свидетельствуют о возможной недооценке истинной распространённости БГ и (или) CAG-экспансии в первом экзоне гена HTT в различных популяциях.