1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Вирус герпеса человека 6-го типа (Human herpesvirus type 6; HHV-6; ВГЧ-6) впервые был выделен S.Z.Salahuddin (США) в 1986 г. от больных с различными лимфопролиферативными заболеваниями (с ангиоиммунобластоидной лимфоаденопатией, Т-клеточной лимфомой, острой лимфоидной лейкемией, ВИЧ-инфекцией и др.) [1, 2, 3]. ВГЧ-6 относится к семейству Herpesviridae, подсемейству herpesvirinae (вместе с цитомегаловирусом человека (ЦМВ) и вирусом герпеса 7-го типа (Human herpesvirus type 7; ВГЧ-7)), роду Roseolovirus [1, 2, 3].
ВГЧ-6, хотя и сходен с остальными герпесвирусами, но отличается от них по составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков, антигенной структуре, биологическим и иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток. Вирион состоит из нуклеокапсида, тегумента и липопротеидной оболочки. Размер вириона 160-200 нм в диаметре, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера.
Геном представлен линейной двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). ВГЧ-6 содержит гены, гомологичные ЦМВ (степень гомологии до 34%); этим можно объяснить наибольшую способность к его сосуществованию с ЦМВ [1, 2, 3. 4, 5,6,7]. 10 Известно два варианта ВГЧ-6: А (ВГЧ-6А) и В (ВГЧ-6В), которые имеют примерно 90% идентичных аминокислот, но являются разными вирусами и используют разные рецепторы клеток-хозяев (ВГЧ-6A - CD46, ВГЧ-6B - CD134). Оба клеточных рецептора взаимодействуют с комплексом, состоящим их гликопротеинов gH, gG, gQ1, gQ2.
Гликопротеины gp75, gp98, gp92, gp100 необходимы для адсорбции вируса на клеточной мембране и пенетрации внутрь клетки; моноклональные антитела к этим гликопротиенам нейтрализуют инфекцию in vitro [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. ВГЧ-6А и ВГЧ-6В различаются также между собой по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, реактивности с моноклональными антителами, сероэпидемиологии и причастности к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная ВГЧ 6-А, наблюдается редко.
Роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточна ясна; предполагают, что ВГЧ-6А является нейровирулентным и может являться этиологическим фактором развития энцефалита. Установлено, что подавляющее большинство регистрируемых заболеваний ассоциировано с ВГЧ-6В [2, 3,7]. ВГЧ-6 селективно тропен к CD4+ Т-клеткам, но также способен поражать клетки с детерминантами CD3 + , CD5 + , CD7 + , CD8 + , CD19+ , CD20+ и др. , В-клетки, естественные киллеры (NK). Вирус реплицируется в первичных и перевиваемых культурах клеток различного происхождения: Т-лимфоцитах, моноцитарно-макрофагальных клетках, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, эпителиальных клетках, нервных клетках, эндотелиальных клетках, клетках печени, слюнных желез, в свежевыделенных из периферической крови лимфоцитах человека (PBMCs) и др.
ВГЧ-6А чаще заражает нервные клетки, тогда как, ВГЧ-6В чаще обнаруживается в мононуклеарных клетках крови. ВГЧ-6 проникает в лимфоидные клетки за счет рецептор-зависимого и рНзависимого эндоцитоза. ВГЧ-6 индуцирует апоптоз CD4 + , CD8 + лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток), ингибирует продукцию интерлейкина 2 (ИЛ-2) и Тклеточную пролиферацию, индуцирует экспрессию ИЛ-1, фактора некроза опухоли (ФНО-а), ИЛ-10 в периферических мононуклеарных клетках. Подобно другим герпесвирусам, ВГЧ-6 персистирует в клетках хозяина латентно после первичной инфекции. ВГЧ-6 может персистировать в моноцитах, эпителиальных клетках слюнных и бронхиальных желез.
Своеобразие патологического процесса при ВГЧ-6-инфекции определяется трансформацией и неконтролируемой пролиферацией инфицированных В-лимфоцитов за счет нарушения их апоптоза. В условиях угнетения Т-клеточного звена иммунитета это обеспечивает пожизненную персистенцию вируса в организме человека, развитие 11 злокачественных опухолей лимфоидных органов, аутоиммунных реакций или индукцию вторичного иммунодефицитного состояния. Инфицирование ВГЧ-6 происходит в раннем детстве, как правило, сопровождается бессимптомной сероконверсией и вирусоносительством. Первичная инфекция среди взрослых отмечается редко.
Высокие уровни антител отмечаются у иммунокомпрометированных больных, что обусловлено реактивацией вируса. Способность вирусов герпеса сохраняться в популяции хозяина обеспечивает существование стертых и атипичных клинических форм инфекции, латентное носительство. Доказана этиологическая роль ВГЧ-6 в развитии внезапной экзантемы. В современной литературе дискутируется этиологическая роль ВГЧ-6 в развитии синдрома хронической усталости (Chronic fatique syndrome). Выраженный тропизм вируса к лимфоидным и глиальным клеткам указывает на его этиологическую роль в индукции лимфопролиферативных и гематологических нарушений.
У взрослых до 30% случаев ИМ с длительной лимфоаденопатией, не связанного с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), обусловлены ВГЧ-6. Описаны случаи фатального гемофагоцитарного синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, дисфункции печени (фульминантного гепатита), гистиоцитарного некротизирующего лимфаденита, тяжелой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, менингита, менингоэнцефалитов у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных лиц. ДНК ВГЧ-6 обнаружена в лимфоидных клетках при лимфогранулематозе, лимфоме Беркитта, в ряде Ходжкинских и не-Ходжкинских лимфом.
Установлена способность ДНК ВГЧ-6 неопластически трансформировать NIH 3T3 клетки [2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15]. Иммуносупрессия – основной фактор, провоцирующий реактивацию ВГЧ-6. Реактивация ВГЧ-6 часто выявляется у реципиентов органов и тканей, в особенности костного мозга. По данным разных авторов, у 40–60% реципиентов органов и тканей можно выявить ДНК ВГЧ-6 в крови (более 25 000 копий/мл). Установлена взаимосвязь между ВГЧ-6 и развитием ряда посттрансплантационных осложнений [1, 2, 6,7, 8, 11,13, 16, 17, 18, 19, 20]. ВГЧ-6A- и ВГЧ-6В уникальны по своей способности интегрировать в субтеломерную область хромосом человека.