1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Причинами развития ЦП являются вирусные гепатиты (В, С, D) алкоголь, метаболические нарушения (неалкогольный стеатогеатит, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность α1-антитрипсина, муковисцидоз, галактоземия, гликогенозы, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, абеталипопротеинемия, порфирия), заболевания желчных путей (внепеченочная обструкция желчных путей, внутрипеченочная обструкция желчных путей: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, холангиопатия у детей), нарушение венозного оттока из печени: синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь, тяжелая правожелудочковая недостаточность, лекарства, токсины, химикаты, обладающие гепатотоксическим эффектом, имунные нарушения: аутоиммунный гепатит, болезнь «трансплантант против хозяина», другие редкие причины: сифилис, шистосоматоз, саркоидоз, гипервитаминоз А, криптогенный ЦП.
Формирование ЦП происходит в ответ на повреждение печеночной паренхимы и характеризуется избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза.
В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространства Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается ЦП [6-9, 20]. 7 Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, представленных выше [10]. На стадии декомпенсации цирроз печени представляет собой системное заболевание с полиорганной недостаточностью [10], пациенты становятся крайне восприимчивы к развитию бактериальных осложнений. Инфекционные осложнения, в свою очередь, утяжеляют течение ЦП, значительно повышают риск острой печеночной недостаточности на фоне хронической и сопровождаются высокой смертностью [11].
Существует концепция артериальной вазодилатации как основной причины развития осложнений и декомпенсации ЦП. Гемодинамические нарушения, гипердинамический тип кровообращения, связанный с периферической артериальной вазодилатацией приводят к периферической органной гипоперфузии, с обязательным вовлечением почек и активацией РААС и задержкой натрия и воды [12]. Накапливаются данные о патогенезе ЦП и его осложнений в рамках хронического системного воспаления, что подтверждается, в первую очередь, повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов и хемокинов на фоне бактериальной транслокации [13]. К бактериальной транслокации приводит нарушение синтеза белков плотных межклеточных контактов, локального иммунного ответа и собственно состава кишечного микробиома с экспансией микроорганизмов из толстой кишки в тонкую.
Это предрасполагает к проникновению факультативных анаэробов и их продуктов (ЛПС) во внутреннюю среду организма (в стенку кишечника, мезентериальные лимфатические узлы, портальный и системный кровоток). При ЦП наблюдается постоянное попадание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) в системный кровоток и связывание их рецепторами иннатных иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных молекул. При снижении барьерной функции кишечника, наблюдаемой при ЦП, факультативные анаэробы могут проникать в асцитическую жидкость.
Это влечет за собой развитие СБП. При ЦП снижается и барьерная функция печени и данные микроорганизмы могут проникнуть в системный кровоток, вызвав развитие септицемии или септикопиемии [15]. В основе развития ПЭ лежит поражение печени с выраженным снижением ее детоксицирующей функции и портосистемное шунтирование крови, когда в системный кровоток и далее в головной мозг попадает кровь, содержащая большое количество аммиака и других токсических продуктов кишечного происхождения.
Также существенную роль играет уменьшение степени связывания и выведения аммиака скелетными мышцами у больных ЦП с саркопенией [16]. 8 Основной причиной асцита (в 80% случаев) являются хронические заболевания печени. Кроме цирроза, другими причинами могут быть острый алкогольный гепатит, синдром Бадда – Киари, гепатоцеллюлярная карцинома и канцероматоз брюшины, острый панкреатит. В патогенезе асцита основную роль играют портальная гипертензия и нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, изменения гемодинамики, водноэлектролитный дисбаланс [17]. Кровотечение из ВВПиЖ –критическое состояние, возникающее при натяжении и разрыве стенки ВВ из-за повышения давления в портальной системе. При этом определяющим фактором в развитии кровотечения становится разница между давлением в воротной и нижней полой вене - портальный градиент давления. В норме он составляет 1-5 мм рт ст. Портальная гипертензия приводит к образованию портосистемных коллатералей, через которые часть кровотока из воротной вены шунтируется в системный кровоток в обход печени [18].
Клинически значимой портальная гипертензия становится при повышении портального градиента давления >10 мм. рт. ст. [19]. В настоящее время методика в РФ в большинстве центров недоступна. В развитых странах около 90% случаев портальной гипертензии обусловлено ЦП. В развивающихся странах, кроме цирроза, частой причиной служит поражение мелких ветвей воротной вены при шистосомозе. Нецирротическая портальная гипертензия (вследствие воздействия других патогенетических факторов) составляет от 10 до 20% из всех случаев развития данного синдрома [20]. Варикозные кровотечения представляют грозное осложнение ЦП, второе по частоте после асцита, приводящее к декомпенсации заболевания и ассоциированное с высокой смертностью. Риск кровотечения из ВВПиЖ определяется степенью выраженности ВВ и наличием пятен васкулопатии при ЭГДС. Васкуло- и гастропатия – это совокупность макроскопических проявлений, наблюдаемых в слизистой оболочке пищевода и желудка при портальной гипертензии, связанных с эктазией и дилятацией сосудов слизистого и подслизистого слоев без значительных воспалительных изменений [21-23]. Нарушение функции почек у пациентов с асцитом ассоциированно с высокой смертностью, а в ряде случаев сохраняется даже после успешной трансплантации печени.