5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика инфицирования асцитической жидкости

Ввиду того, что большинство эпизодов инфицированного асцита возникают в результате транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника, идеальным препаратом выбора для профилактики СБП должен стать безопасный, доступный антибиотик, эффективный в отношении этих микроорганизмов и сохраняющий полезную анаэробную флору (селективная кишечная деконтаминация) [3,75,149 ]. Учитывая высокую стоимость и неизбежный риск развития резистентных штаммов, профилактика антибактериальными препаратами должна проводиться только пациентам, относящимся к группам риска: пациенты с желудочнокишечным кровотечением, пациенты с низким содержанием белка в асцитической жидкости без предшествующего эпизода СБП (первичная профилактика) и пациенты с повторными эпизодами СБП (вторичная профилактика) [1, 2, 20, 68,75,149-152 ].

Рекомендовано назначение невсасывающегося кишечного антибактериального препарата #рифаксимина в соответствии с инструкцией пациентам с ЦП для первичной и вторичной профилактики инфицированного асцита [75, 200].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1 )

Комментарий: Согласно мета-анализу имеющихся исследований, назначение рифаксимина в суточной дозе 1200 мг или 1100 мг в течение 6-12 месяцев показало эффективность рифаксимина для профилактики инфицированного асцита при ЦП [75, 200]. Помимо снижения риска инфицирования асцитической жидкости у пациентов с ЦП применение #рифаксимина сопровождалось увеличением общей выживаемости, при этом частота развития Clostridium difficile ассоциированной диареи не превышает таковую для пациентов, получающих лактулозу**.

Рекомендовано назначение антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолоны:, #норфлоксацин, #ципрофлоксацин**) в качестве альтернативной терапии пациентам с ЦП с прогрессирующей печеночной недостаточностью и низким содержанием белка в асцитической жидкости с целью первичной профилактики СБП [3,150, 151].

Уровень убедительности рекомендаций А (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Назначение #норфлоксацина (400 мг/день) или #ципрофлоксацина (500 мг/день) в течение 3 - 12 месяцев (в зависимости от клинического состояния пациента и разрешения асцита) значительно улучшает трехмесячную выживаемость пациентов с низким содержанием белка в асцитической жидкости (<15 г/л) с прогрессирующей печеночной недостаточностью (сумма баллов по шкале Child-Pugh ≥9 и уровень сывороточного билирубина ≥3 мг/дл) или с нарушением функции почек (уровень сывороточного креатинина ≥ 1,2 мг/дл, азота мочевины ≥25 мг/дл или сывороточная концентрация натрия ≤130 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (94% vs. 62%; p = 0,03) [2, 3, 163]. Согласно данным метаанализа всех исследований эффективности антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолонов) в качестве профилактики СБП у пациентов с ЦП, преимущество длительного их применения в отношении выживаемости особенно заметно в первые три месяца (94% vs. 62%, p = 0,003), но снижается со временем и не прослеживается после 12 месяцев наблюдения (RR 0,65; 95% CI; 0,41–1,02). [1, 2,3,68,150 ] .

Рекомендовано отменить терапию норфлоксацином пациентам с ЦП при улучшении функции печени и разрешении асцита с целью профилактики развития резистентных к терапии штаммов [1, 2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано назначение #норфлоксацина (400 мг/день перорально) пациентам с ЦП с разрешившимся эпизодом СБП с целью вторичной профилактики СБП [1, 2, 3, 193]. 76

Уровень убедительности рекомендаций А (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: После эпизода СБП вероятность возврата инфекции в течение года составляет около 70%. [3, 31]. Назначение норфлоксацина снижает вероятность развития повторного эпизода СБП с 68% до 20% [3,151,152 ]. До сих пор неясно, нужно ли продолжать профилактику норфлоксацином пожизненно или до проведения операции трансплантации печени или до стойкого улучшения функции печени.

Рекомендована постановка в лист ожидания трансплантации печени пациентам с ЦП, перенесшим эпизод СБП, с целью повышения их выживаемости [2, 3,75 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Данная рекомендация основывается на данных о низкой выживаемости пациентов с ЦП, перенесшими эпизод СБП (30-50% в течение года и 25-30% в течение двух лет). [2,3,75 ]

Рекомендовано ограничивать применение ингибиторов протонного насоса пациентам с ЦП с целью профилактики развития СБП [153 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Очень часто ингибиторы протонного насоса применяются необоснованно у пациентов с ЦП. Показано, что их длительное применение существенно повышает риск развития СБП и ПЭ, особенно у пациентов с асцитом. Портальная гастропатия не служит показанием для назначения ингибиторов протонового насоса, препараты выбора – неселективные бета-адреноблокаторы [2, 19, 21, 23].

5.2 Профилактика варикозных кровотечений

Рекомендовано всем пациентам с ЦП с «симптомами угрозы» (наличие пятен васкулопатии, ЦП класс С по шкале Child-Pugh, ВВ пищевода и желудка II и III степени независимо от тяжести ЦП по шкале Child-Pugh) проводить первичную профилактику кровотечения из вен пищевода и желудка [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП пищевода и желудка I степени с пятнами васкулопатии и пациентам с декомпенсированным ЦП (класс С по шкале Child-Pugh) назначение бета-адреноблокаторов с целью профилактики кровотечения [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Влияние бета-адреноблокаторов (#пропранолол**)) и альфа- и бетаадреноблокатора #карведилола**, на портальную гипертензию опосредуется за счет двух механизмов: а) снижение сердечного выброса и спланхнического кровотока через блокаду бета- 77 рецепторов и б) спланхническая вазоконстрикция, приводящая к снижению портального давления, за счет блокады альфа-1-адренорецепторов. Препараты целесообразно назначать в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25%, либо, при исходно низком пульсе, до 55 ударов в минуту. Дозы #пропранолола** могут варьировать от 20 мг/сут внутрь (начальная) до 320 мг/сут (максимальная), и подбирается индивидуально. При достижении целевых дозировок неселективных бета-адреноблокаторов градиент портального давления снижается <10 мм рт ст, что уменьшает риск кровотечения. Тем не менее, целевые гемодинамические изменения отмечаются только у 46% пациентов, получающих неселективные бета-адреноблокаторы [19, 21, 23,154-156, 197]. Перспективной альтернативой неселективным адреноблокаторам становится #карведилол** (неселективный бета-адреноблокатор с существенной анти-альфа1– адренергической активностью). Дозу карведилола необходимо титровать. Начинать необходимо с суточной дозы 6,25 мг, максимальная доза – 25 мг в день. Назначение #карведилола** ассоциировано с более существенным снижением портального давления по сравнению с традиционными неселективными бета-адреноблокаторами [2, 156, 198].

Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП II и III степени и желудка назначать неселективные бета-адреноблокаторы или эндоскопическое лигирование ВВ с целью профилактики кровотечения [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП II и III степени и желудка с целью выбора метода профилактики кровотечения (неселективные бета-адреноблокаторы или эндоскопическое лигирование ВВ) ориентироваться на локальный опыт и ресурсы, выбор пациента и ожидаемые побочные эффекты [1, 2, 19, 23,156,157 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: При выборе метода профилактики предпочтение обычно отдается неселективным бета-адреноблокаторам по той причине, что помимо снижения давления в портальной системе они также обладают другими благоприятными эффектами, такими как снижение кишечной проницаемости, бактериальной транслокации и системного воспаления [19, 23, 158-160 ].

Рекомендовано избегать высоких доз неселективных бета-адреноблокаторов при лечении пациентов с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом [1, 2, 23,160].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Неселективные бета-адреноблокаторы с осторожностью применяются у пациентов с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом. В основе этого положения лежат 78 данные, полученные при изучении прогноза пациентов с рефрактерным асцитом, получавших неселективные бета-адреноблокаторы [173 ]. Было выявлено снижение их выживаемости и повышение риска дисциркуляторной дисфункции после проведения лапароцентеза. Считается, что неселективные бета-алренобокаторы усугубляют системную артериальную гипотензию и истощение резервов сердечной мышцы на фоне прогрессирующего гипердинамического типа кровообращения, которое свойственно пациентам с терминальной стадией заболевания печени. В результате развиваются многочисленные осложнения, такие как ГРС.

Не рекомендовано назначать карведилол** пациентам с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом с повышенным риском кровотечения из ВРВП и желудка [21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано временно отменить неселективные бета-адреноблокаторы пациентам с ЦП и прогрессирующей гипотонией (систолическое артериальное давление < 90 мм.рт.ст.), а также при развитии интеркуррентного события (например, кровотечение, сепсис, СБП или ОПП) [2, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано проведение эндоскопического лигирования вен пищевода пациентам с ЦП и непереносимостью неселективных бета-адреноблокаторов или при наличии противопоказаний к их назначению с целью профилактики кровотечения из ВРВП и желудка [2, 19, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Несмотря на то, что эндоскопическое лигирование ВРВП и желудка сопряжено с меньшим числом системных побочных эффектов, оно чаще, чем применение неселективных бета-адреноблокаторов, приводит к потенциально жизнеугрожающим осложнениям, таким как образование язв и кровотечение из них [19, 23,161 ]. Кроме того, эндоскопическое лигирование не влияет на портальную гипертензию. Поэтому эндоскопическое лигирование применяют обычно при непереносимости неселективных бетаадреноблокаторов и при наличии противопоказаний к их назначению.

Рекомендовано назначение неселективных бета-адреноблокаторов в комбинации с эндоскопическим лигированием пациентам с ЦП и состоявшимся кровотечением из ВРВП и желудка с целью снижения риска повторного кровотечения [19, 23,161 ].