3.3.3. Системная противоопухолевая терапия при неоперабельном местно-распространенном и метастатическом РМП
Первая линия лекарственной терапии
Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.
Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать химиотерапию в режимах GC или MVAC или DD-MVAC [234,239].
Комментарии: противопоказанием к назначению цисплатина** является наличие не менее одного из следующих критериев: соматический статус по классификации Eastern Cooperatve Oncology Group (ECOG) > 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин/1,73 м2; снижение слуха ≥ 2 степени; периферическая нейропатия ≥ 2 степени или сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [240].
В рандомизированном исследовании III фазы (n 405) больные уротелиальным раком IV стадии, не получавшие предшествующей терапии, были рандомизированы на ХТ по схеме GC или M-VAC. Режимы продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа, время до прогрессирования и 18-месячную общую выживаемость. Наиболее значимыми видами токсичности являлись миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. У больных, получавших GC, чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения; в группе, получавшей M-VAC, чаще регистрировались тяжелая, фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [234].
Крупное рандомизированное исследование фазы III сравнивало DD-MVAC с поддерживающей терапией гранулоцитарными колониестимулирующими факторами со стандартным MVAC. DD-MVAC увеличивал частоту объективного ответа, однако не приводил к значимому увеличению медианы общей выживаемости. У пациентов, получавших DD-MVAC c гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, наблюдалась меньшая общая токсичность [239].
Рекомендуется выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимической оценки экспрессии PD-L1 всем пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП в первой линии терапии, которые имеют противопоказания к назначению цисплатина**. При планировании терапии пембролизумабом** оценка экспрессии PD-L1 должна производиться по шкале CPS с использованием клона 22С3 [299,304], атезолизумабом** – по шкале IC с использованием клона SP 142 [244,305].
Комментарии: основанием для регистрации ингибиторов PD-(L)1 для первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов с противопоказаниями к цисплатину**, послужили исследования II фазы, в которых применялось PD-L1 тестирование опухолевой ткани. В исследовании пембролизумаба** использовалась комбинированная шкала оценки экспрессии PD-L1 (CPS), учитывающая позитивные клетки опухоли и клетки иммунной системы, инфильтрирующие опухоль [299]; в исследовании атезолизумаба** учитывалось окрашивание только иммунных клеток [244]. Результаты применения данных препаратов при оценке экспрессии по иным шкалам не изучались. В связи с этим, для селекции кандидатов для иммунотерапии пембролизумабом** и атезолизумабом** необходимо тестирование с использованием шкал с доказанной предикторной ценностью.
Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани, проведение иммунотерапии:
- при гиперэкспрессии PD-L1 ≥10% - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 304, 336];
- при гиперэкспрессии PD-L1 ≥5% – монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели) [244, 305, 337].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: эффективность и безопасность пембролизумаба** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-052, включившего 374 больных, имевших противопоказания к терапии цисплатином**. Первичной целью являлась частота объективного ответа у всех пациентов и у больных с гиперэкспрессией PD-L1. Оценка PD-L1-статуса проводилась по CPS. Пограничное значение экспрессии PD-L1 было выделено у первых 100 больных и составило 10%. Частота объективного ответа у всех больных составила 24%, у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥10% - 38%. Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83% ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2%), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1%) и снижение мышечной силы (1%) [299].
Ингибитор PD-L1 атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином** изучался в 1 когорте исследования IMvigor210. Статус экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих лимфоцитах в микроокружении опухоли определяли как процент позитивных иммунных клеток: IC0 (<1%), IC1 (≥1% но <5%) и IC2/3 (≥5%). Первичной целью являлась частота объективного ответа, которая составила 23% у всех пациентов и достигла 28% у больных с гиперэкспрессией PD-L1 IC2/3. При медиане наблюдения 17,2 мес медиана длительности ответа не достигнута. Нежелательные явление, связанные с лечением, наблюдались у 66% (3-4 степени тяжести – у 16%) больных [244].
Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и отсутствие гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани, проведение химиотерапии в режиме GemCarbo [241].
Комментарии: рандомизированное исследование II/III фазы EORTC 30986 сравнивало две схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo, у пациентов с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или соматический статус ECOG 2. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: частота объективного ответа составила 42% для GemCarbo и 30% для M-CAVI. Частота тяжелых нежелательных явлений достигла 13,6% и 23% в группах исследования, соответственно [241]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения этой группы пациентов.
Рекомендуется пациентам неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным уротелиальным раком мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4-6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины, проведение поддерживающей терапии авелумабом**. [301,302]
Комментарии: рандомизированное клиническое исследование III фазы JAVELIN Bladder 100 изучало влияние поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом** после первой линии лечения комбинацией препарата платины и гемцитабина** у больных распространенным уротелиальным раком с объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4–6 циклов химиотерапии. Больных рандомизировали в группу авелумаба** или наилучшей поддерживающей терапии. Авелумаб** значимо увеличивал общую выживаемость с 14,3 до 21,4 месяца (HR: 0,69; 95% СI: 0,56–0,86; p <0,001). Нежелательные явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 47% больных группы авелумаба** по сравнению с 25% пациентов группы контроля. Иммуно-опосредованные нежелательные явления отмечены в 29% случаев, достигли ≥3 степени тяжести у 7% больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [301, 302].