Комментарий:
Наследственные онкологические синдромы, при которых развиваются опухоли почки:
1. Синдром Хиппеля–Линдау (VHL-синдром; OMIM 193300) – аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром с частотой 1:36 тыс. новорожденных и пенетрантностью 90 % к возрасту 65 лет. Опухоли могут развиваться в органах-мишенях в различном возрасте: наиболее часто встречаются сПКР (нередко мультифокальный и/или билатеральный), кисты почек и поджелудочной железы, гемангиобластомы центральной нервной системы и сетчатки (множественные ангиомы сетчатки), феохромоцитома надпочечника, параганглиома, гораздо реже – нейроэндокринные опухоли, опухоли эндолимфатического протока внутреннего уха, кистозные аденомы придатка яичка. Средний возраст манифестации заболевания – 25–30 лет. Самым частым проявлением VHL-синдрома является сПКР, он выявляется у 75 % пациентов. Выделяют VHL-синдром 1-го типа (без феохромоцитомы и с высоким риском развития ПКР) и 2-го типа (с феохромоцитомой). В свою очередь, VHL-синдром 2-го типа подразделяют на типы 2А (низкий риск ПКР), 2В (высокий риск ПКР) и 2С (только феохромоцитома). VHL-синдром обусловлен мутациями в гене VHL, который локализован в области 3р25. Молекулярно-генетическая диагностика VHL-синдрома заключается в идентификации инактивирующей герминальной мутации в гене VHL – причины заболевания. Основной метод анализа – полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим секвенированием по Сэнгеру экзонов 1–3 гена VHL, что позволяет выявить точковую мутацию в 85 % семей с VHL-синдромом. При отрицательном результате секвенирования проводят поиск делеций VHL методом мультиплексной амплификации лигированных зондов (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).
2. Синдром Берта–Хогга–Дюбэ (Birt–Hogg–Dube, BHDS; OMIM 135150) – аутосомно-доминантный онкологический синдром, основным проявлением которого более чем в 90 % случаев является развитие множественных фиброфолликулом. Они локализуются преимущественно на лице, шее и верхней части туловища. Примерно у 80 % больных развиваются легочные кисты, что приводит к спонтанному пневмотораксу. У 50 % пациентов с BHDS развиваются опухоли почки. В качестве минимальных диагностических критериев, позволяющих поставить предварительный диагноз BHDS, рассматривают: 1) присутствие не менее 2 характерных новообразований кожи, из которых как минимум одно гистологически подтверждено как фиброфолликулома после достижения пубертатного периода; 2) билатеральные (мультифокальные) кисты в базальных отделах легких, диагностированные до 40 лет, и наличие семейной истории заболевания; 3) билатеральные (мультифокальные) хромофобные или гибридные онкоцито-хромофобные опухоли почки при наследственном ПКР; 4) комбинация кожных, легочных и/или почечных симптомов BHDS у пациента и в его родословной. ПКР при этом синдроме часто мультифокальный, билатеральный, в большинстве случаев представлен хромофобной карциномой, реже описаны гибридные онкоцито-хромофобные опухоли и другие типы ПКР. Несмотря на то что фиброфолликуломы кожи считают наиболее частым проявлением BHDS, развитие опухолей (в том числе ПКР) у пациентов с этим синдромом, как правило, начинается лишь в среднем возрасте. У молодых пациентов ведущей BHDS-ассоциированной патологией является развитие легочных кист, которые начинают формироваться уже в подростковом возрасте, и уже к 40 годам в 30 % случаев BHDS в анамнезе имеется спонтанный пневмоторакс. BHDS развивается вследствие инактивирующих герминальных мутаций в гене-супрессоре FLCN, локализованном в области 17р11.2 и кодирующем фолликулин. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома BHDS заключается в идентификации инактивирующей герминальной мутации FLCN – причины заболевания. Основной метод анализа – ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру экзонов 4–14 гена FLCN, которые кодируют полипептидную цепь. При отрицательном результате секвенирования анализ может быть дополнен поиском делеций FLCN методом MLPA.
3. Наследственная папиллярная карцинома почки 1-го типа (hereditary papillary renal cancer, HPRC; OMIM 605074) – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся развитием множественных почечно-клеточных папиллярных карцином 1-го типа. Причина этой формы наследственного ПКР – активирующие мутации в онкогене МЕТ, локализованном в районе 7q31 и кодирующем тирозинкиназный рецептор. Мутации МЕТ при HPRC затрагивают структуру цитоплазматического домена рецептора и приводят к его конститутивной активации. Молекулярно-генетическая диагностика HPRC заключается в идентификации активирующей герминальной мутации в экзонах 15–21 гена МЕТ с помощью ПЦР и секвенирования по Сэнгеру.
4. Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC; OMIM 150800) – аутосомно-доминантный онкологический синдром с частотой 1:200 тыс. новорожденных, основным проявлением которого является развитие множественных лейомиом кожи и матки. Примерно у 15 % больных развивается ПКР, представленный папиллярными карциномами 2-го типа. Несмотря на то что ПКР не является основным проявлением HLRCC, манифестирует он в молодом возрасте – в среднем до 40 лет. В качестве минимальных диагностических критериев, позволяющих поставить предварительный диагноз HLRCC, рассматривают множественные лейомиомы кожи и матки (у женщин) и семейную историю заболевания, а также сочетание лейомиом и ПКР. HLRCC развивается вследствие инактивирующих герминальных мутаций в гене-супрессоре FH, локализованном в области 1q43 и кодирующем фумаратгидратазу – фермент цикла Кребса. Молекулярно-генетическая диагностика HLRCC заключается в идентификации герминальной инактивирующей мутации FH – причины заболевания. Основной метод анализа – ПЦР и секвенирование по Сэнгеру экзонов 1–10 гена FH. При отрицательном результате анализ этого гена может быть дополнен поиском делеций с помощью MLPA.
5. Наследственная феохромоцитома/параганглиома – редкий наследственный онкологический синдром, при котором могут развиваться опухоли почек различных типов. Заболевание обусловлено инактивирующими герминальными мутациями в генах SDHA, SDHB, SDHC, SDHD или SDHAF2, кодирующих сукцинатдегидрогеназный комплекс. Большинство описанных случаев связаны с мутациями SDHB и SDHD; иммуногистохимическое окрашивание на SDHB применяют в рутинной патоморфологической диагностике. Молекулярно-генетическая диагностика заключается в идентификации мутации – причины заболевания – в указанных выше генах семейства SDH с помощью ВПС.
6. BAP1-ассоциированный онкосиндром (BAP1 tumor predisposition syndrome, BAP1-TPDS; OMIM 614327) – редкий аутосомно-доминантный онкологический синдром, при котором развиваются мезотелиомы, меланомы, в части случаев – сПКР. BAP1-TPDS обусловлен герминальной мутацией в гене-супрессоре ВАР1. Молекулярно-генетическая диагностика заключается в идентификации мутации ВАР1 методом ВПС [102].