10. ЛЕЧЕНИЕ. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ.

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

10.1. КИСЛОРОДОТЕРАПИЯ. ОБЕЗБОЛИВАНИЕ. СЕДАЦИЯ.

Кислородотерапия ни только не приносит пользы больным с неосложненным ИМ, но даже может быть вредной, что предположительно обусловлено увеличением повреждения миокарда [88,89]. Кислородотерапия показана больным с гипоксемией (SaO2 <90% или PaO2 <60 мм.рт.ст.). Дыхание кислородом проводят через носовые катетеры со скоростью 2-8 л/мин. Контролируют насыщение крови кислородом с помощью измерения сатурации.

Быстрое и полное устранение болевого синдрома, важно не только с точки зрения комфорта пациента, но и для снижения симпатической активности, приводящей к тахикардии и повышению АД. Отличительная особенность ангинозного приступа при ИМ - слабая реакция или отсутствие реакции на нитроглицерин. Тем не менее, если ангинозный приступ не ослабевает через несколько минут после прекращения действия провоцирующего фактора (физическая нагрузка) или если он развился в покое, больному следует принять нитроглицерин в дозе 0,4-0,5 мг в виде таблеток под язык или аэрозоля (спрея). Если симптомы не исчезают через 5 мин, а препарат удовлетворительно переносится, можно использовать его повторно. В связи с опасностью гипотонии постоянно контролируют АД. Если боль в или дискомфорт грудной клетке сохраняются в течение 5 мин после повторного приема нитроглицерина, необходимо немедленно вызвать СМП. Если 2–3 приема нитроглицерина не уменьшают интенсивность приступа, дальнейший прием не имеет смысла. При наличии выраженного болевого синдрома основным препаратом для обезболивания является морфин [90]. Помимо обезболивания морфин способствует уменьшению страха, возбуждения, снижает симпатическую активность, увеличивает тонус блуждающего нерва, уменьшает работу дыхания, вызывает расширение периферических артерий и вен (последнее особенно важно при отеке легких). Доза, необходимая для адекватного обезболивания, зависит от индивидуальной чувствительности, возраста, размеров тела. Перед использованием 10 мг морфина гидрохлорида или сульфата разводят как минимум в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия или дистиллированной воды. Первоначально следует ввести в/в медленно 2-4 мг лекарственного вещества. При необходимости введение повторяют каждые 5-15 мин по 2- 4 мг до купирования боли или возникновения побочных эффектов, не позволяющих увеличить дозу. Назначение морфина приводит к замедлению начала действия антиагрегантов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел), что может отразиться на результатах лечения у некоторых пациентов [91,92,93].

При использовании морфина возможны следующие осложнения:

выраженная артериальная гипотензия; устраняется в горизонтальном положении в сочетании с поднятием ног (если нет отека легких). Если этого недостаточно, в/в вводится 0,9% раствор хлорида натрия. В редких случаях – прессорные препараты;
выраженная брадикардия в сочетании с артериальной гипотензией; устраняется атропином (в/в 0,5-1,0 мг);
тошнота, рвота; устраняется производными фенотиазина, в частности, метоклопрамидом (в/в 5-10 мг);
выраженное угнетение дыхания; устраняется налоксоном (в/в 0,1-0,2 мг, при необходимости повторно каждые 15 мин), однако при этом уменьшается и анальгезирующее действие препарата. Опиаты могут ослаблять перистальтику кишечника и приводить к запорам. Препараты этой группы снижают тонус мочевого пузыря и затрудняют мочевыведение, особенно у мужчин с гипертрофией предстательной железы.

Для уменьшения страха обычно достаточно создать спокойную обстановку и ввести наркотический анальгетик. При выраженном возбуждении могут потребоваться транквилизаторы (например, диазепам в/в 2,5-10 мг). Важное значение для эмоционального комфорта больного имеет соответствующий стиль поведения персонала, разъяснение диагноза, прогноза и плана лечения. У больных с сохраняющимся беспокойством и нарушенным поведением, а также симптомами отмены при никотиновой зависимости также можно назначить транквилизаторы. При возбуждении и делирии достаточно эффективно и безопасно в/в введение галоперидола.

Таблица 13. Кислородотерапии, обезболиванию, седация.

Рекомендации	Класс	Уровень	Источники
Кислородотерапия показана больным с гипоксемией (SaO2 <90% или PaO2 <60 мм.рт.ст.)	I	С	14
Кислородотерапия не показана больным со с уровнем сатурации > 90%	III	В	88,89
При наличии выраженного болевого синдрома основным препаратом для обезболивания является морфин	I	С	90
При наличии признаков выраженного беспокойства и возбуждения рекомендуется назначение транквилизаторов	IIа	С	14

10.2. АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

10.2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Тромбоциты играют ключевую роль в инициации и нарастании коронарного тромбоза. Поэтому лекарства, подавляющие функцию тромбоцитов, т.н. антиагреганты или антитромбоцитарные препараты являются важнейшей составляющей в патогенетической терапии ОКС. Антитромбоцитарные препараты эффективны в отношении ишемических событий как в остром периоде, так и при вторичной профилактике атеротромботических эпизодов. По меньшей мере три класса антиагрегантов доказали свою эффективность у больных ОКС (рис. 7). К ним относятся ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы Р2Y12 рецепторов тромбоцитов и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Следует упомянуть о новом классе антиагрегантов, пока еще не нашедших широкого клинического применения, – ингибиторах PAR-рецепторов тромбоцитов. Механизм действия этих препаратов связан с подавлением активации тромбоцитов, вызванной тромбином. Реальная клиническая значимость ингибиторов PAR-рецепторов пока не ясна. (Рис. 7)

Рисунок 7. Механизмы действия антитромбоцитарных препаратов

АК – арахидоновая кислота; PAR-1 – рецептор, активируемый протеазами 1 типа; ТР – рецептор к тромбоксану; Р2Y12 – рецептор к АДФ (аденозиндифосфату); IIb/IIIa – гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (АСК)

Необратимо ингибирует циклооксигеназу 1 типа, что приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, уменьшение его образования в свою очередь снижает активацию тромбоцитов (рис. 7). АСК необратимо действует на тромбоциты, поэтому ее эффект сохраняется на протяжении всего периода жизни этих клеток (около 7 дней).Эффективность АСК у больных ИМ, подвергшихся ТЛТ, подтверждена на основании результатов исследования ISIS-2 в 1988 г. [94]. У больных, принимавших АСК в дозе 160 мг/сут и получивших ТЛТ стрептокиназой, риск летального исхода снизился на 23%. Польза от назначения АСК в комбинации ингибиторами P2Y12 рецепторов тромбоцитовпо сравнению с монотерапией ингибиторами P2Y12 рецепторов тромбоцитов не доказана. Проводятся исследования. На сегодняшний день рекомендовано назначать АСК при отсутствии противопоказаний всем больным ОКСпSTнезависимо от тактики лечения (первичная ЧКВ, ТЛТ или отсутствие реперфузионной терапии) [95]. При отсутствии регулярного приема АСК в предшествующие несколько суток начальная доза составляет 150 – 300 мг действующего вещества (для ускорения всасывания таблетку предпочтительно, разжевать). Стартовой терапии АСК с использованием покрытых и кишечнорастворимых форм следует избегать [96]. При невозможности перорального приема допускается в/в путь введения препарата. Оптимальная нагрузочная доза точно не установлена, по-видимому, достаточно болюсного введения 75 – 150 мг (эти дозы эквивалентны 150 – 300 мг per os).

ИНГИБИТОРЫ P2Y12 РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ

К этому классу препаратов относятся обратимые и необратимые блокаторы рецепторов тромбоцитов к АДФ. Среди них известны три производных тиенопиридина (не используемый в настоящее время тиклопидин, клопидогрел и прасугрел). Все они являются пролекарствами и должны пройти превращение в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450 до образования коротко живущих активных метаболитов, которые необратимо модифицируют АДФ рецептор тромбоцитов. Тромбоциты, подвергнутые действию тиенопиридинов (также, как и действию АСК), не могут восстановить свою функцию на протяжении всего периода жизни (около 7 дней). Тикагрелор и кангрелор являются прямыми, обратимыми блокаторами Р2Y12 рецепторов, им не требуется метаболическая активация, а их антитромбоцитарный эффект напрямую зависит от присутствия препарата в кровотоке.

КЛОПИДОГРЕЛ

Клопидогрел (нагрузочная доза 300–600 мг, поддерживающая – 75 мг) является тиенопиридином второго поколения и представляет собой неактивное пролекарство, которое превращается в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450 в активный метаболит. Установлено, что до 85% пролекарства гидролизуется эстеразами в неактивную форму, а оставшиеся 15% превращаются в активный метаболит, который селективно и необратимо инактивирует Р2Y12 рецептор и тем самым ингибирует АДФ-вызванную агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамические и фармакокинетические исследования обнаружили межиндивидуальные различия в реакции на клопидогрел, связанные, прежде всего, с генетически детерминированной скоростью образования активного метаболита. Имеются доказательства того, что снижение чувствительности к клопидогрелу, определенное с помощью генотипирования или оценки остаточной реактивности тромбоцитов, может ассоциироваться с увеличением риска ишемических событий, главным образом - тромбозов стента после неотложных ЧКВ [97].

В исследовании CLARITY-TIMI 28 [ 98], включившем 3491 больных ИМ моложе 75 лет, подвергнутых тромботической терапии, кратковременное добавление клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут до 8 дней или до выписки из стационара), к аспирину снижало суммарную частоту случаев окклюзий инфаркт-связанной артерии, смертей и повторных ИМ на 36%. В крупном исследовании COMMIT (n= 45,852) [99] включение клопидогрела в схему консервативного лечения ИМ на срок до 4 недель снижало суммарную частоту ишемических исходов на 9%. Клопидогрел не изучался в сравнении с плацебо у больных, подвергаемых первичной ЧКВ. Известно, однако, что при неотложных вмешательствах более высокие дозы клопидогрела (нагрузочная 600 мг / поддерживающая 150 мг в течение недели) ассоциируются с меньшей частотой ишемических событий в сравнении с режимом приема препарата 300 мг / 75 мг в сут [100].

ПРАСУГРЕЛ.

Прасугрел представляет собой тиенопиридин третьего поколения, который также, как клопидогрел необратимо блокирует Р2Y12 рецепторы тромбоцитов и является пролекарством, но с более быстрым превращением в печени, что обеспечивает более быстрый и сильный антитромбоцитарный эффект. В исследовании TRITON-TIMI 38 [101] прасугрел (насыщающая доза 60мг, поддерживающая – 10мг) сравнивался с клопидогрелом (300мг / 75мг) у больных ОКС, подвергаемых неотложным ЧКВ. Продолжительность лечения в сравниваемых группах составила 15 месяцев. Прасугрел продемонстрировал преимущество перед клопидогрелом в отношении суммарной частоты ишемических событий (сосудистая смерть, нефатальный ИМ и инсульт) - 9,3% и 11,2%, в основном за счет меньшей частоты ИМ. Однако, частота крупных, жизненно-опасных и смертельных кровотечений оказалась существенно выше. В целом, соотношение частоты ишемических событий и кровотечений оказалось в пользу прасугрела для большинства больных за исключением лиц старше 75 лет, с массой тела ниже 60 кг, а также перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Для последней категории больных риск кровотечений оказался неприемлемо высоким, в связи с чем использование препарата у них не рекомендовано.