1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология РАС
РАС - полиэтиологичное заболевание, ведущее значение в возникновении которого принадлежит генетическим и средовым факторам [3,4].
Генетические факторы
В настоящее время выявлено более 100 генов, ассоциированных с РАС [5]. На сегодняшний день генетические причины разделяют на моногенные и мультифакториальные. Полногеномные ассоциативные исследования (англ. Genome-Wide Association Studies, GWAS) включают сравнение частот сотен тысяч распространенных вариантов генов, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (англ. Single Nucleotide Polymorphism, SNP; частота >5% в популяции) в случаях и контроле.
Однако, однонуклеотидные полиморфизмы охватывают лишь очень небольшую часть общей генетической изменчивости, в результате чего наследуемость полиморфизмов для аутизма низка (0,118), а общая генетическая предрасположенность в настоящее время не имеет прогностической ценности [6]. Результаты GWAS подчеркивают, что как общие, так и редкие варианты вносят вклад в генетическую архитектуру аутизма. В отличие от результатов GWAS, исследования редких генетических вариаций аутизма (частота <1% в популяции) до сих пор дали гораздо больше открытий, так как они, как правило, демонстрируют больший размер эффекта по сравнению с полиморфизмами [6].
Редкие варианты преимущественно составляют вариации числа копий (CNV) и однонуклеотидные варианты в конкретном гене, реже обнаруживаются немоногенные причины такие как экспансии тринуклеотидных повторов, эпигенетические изменения структуры ДНК (кольцевая хромосома), нарушение метилирования.
Отдельные варианты могут передаваться от родителя к потомству (наследоваться) или могут иметь происхождение de novo, когда вариант изначально возникает в родительской зародышевой линии (яйцеклетки или сперматозоиды) или позже, после оплодотворения, они известны как постгерминальные соматические варианты.
Есть несколько наблюдений в рамках этих исследований редких вариантов среди людей с аутизмом. При аутизме гораздо чаще обнаруживаются редкие варианты по сравнению с обычными вариантами. В клиниках, где когорта включает только больных, а не всю популяцию, выявляемость редких вариантов достигает 10–40% среди людей с аутизмом [7].
Полигенная вариация, по-видимому, по-прежнему вносит дополнительный вклад в риск аутизма у тех, кто обладает сильным вариантом de novo.
На значительную роль генетических факторов в возникновении РАС указывает высокая наследуемость, выявленная в близнецовых методах, повышение вероятности рождения ребенка с РАС в семьях, где уже есть ребенок с РАС [8], и значительное увеличение встречаемости случаев РАС в группах пациентов с установленными генетическими нарушениями [9] в сравнении с людьми без выявленных генетических расстройств (Таблица 1).
Таблица 1. Некоторые Список наиболее часто встречающихся генетических причин РАС представлен в Приложении А. генетические синдромы с возможными клиническими проявлениями РАС
| Генетический или наследственный синдром | Вовлеченный ген или участок хромосомы | Распространенность | Встречаемость симптомов РАС при нарушении | Доля от всех случаев РАС |
| Синдром Мартина-Белл (ломкая Х-хромосома) | FMR1 | 1:4000 (преимущественно мальчики) | 18 – 33% [10,11] | 3 – 5 % |
| Туберозный склероз | TSC1, TSC2 | 1:6000 – 10000 | 25 – 60% [10,11] | 1 – 4 % |
| Синдром Ретта | MECP2 | 1:10000 – 20000 (почти исключительно девочки) | 80 – 100 % [12,13] | <1 % (не всегда типичная картина) |
| Фенилкетонурия | PAH | 1:4000 - 20000 | 5% (при отсутствии лечения) [14] | <1 % |
| Синдром Дауна | Трисомия 21 хромосомы | 1:700 - 1000 | 18 % [15] | <1% |
| Синдром Прадера-Вилли | Делеции и нарушение центра импритинга в участке 15q11—q13 копии отцовской хромосомы | 1:10000 - 30000 | 19 – 36 % [10] | 1 – 3% |
| Синдром Ангельмана | Делеции и нарушение центра импритинга в участке 15q11—q13 копии материнской хромосомы, UBE3A | 1:10000 – 12000 | 50 – 81 % [10] | <1% |
| Синдром Смита-Магениса | Делеция 17р11.2 | 1:15000 | 93% [10] | <1% |
| Синдром ДиДжорджи | Делеция 22q11.2 | 1:4000 – 6000 | 20 – 31% [10] | <1% |
| Синдром Фелан-МакДермид | Делеция 22q13.3 | 1:100000 | 50 – 70 % [16] | <1% |
| Синдром Клифстры | Микроделеция 9q34.3, EHMT1 | неизвестна | 95 % [17] | <1% |