Прямое токсическое действие накопленного (избыточного) ацетальдегида способствует перекисному окислению липидов, нарушению работы цепи переноса электронов и митохондриальной дисфункции, подавлению репарации ДНК, что приводит к накоплению мутаций; истощению глутатионпероксидазной защитной системы; повышению синтеза коллагена, что активирует фиброгенез. Отдавая электрон молекуле кислорода, ацетальдегид инициирует образование свободных радикалов, повреждающих белки и фосфолипиды мембран.
В исследованиях была продемонстрирована важная роль иннатной иммунной системы в развитии и прогрессировании АБП, особенно, алкогольного гепатита. Поврежденные гепатоциты выделяют широкий спектр цитокинов, привлекающих в паренхиму печени воспалительные клетки, преимущественно нейтрофилы. Активированные нейтрофилы сами служат источником свободных радикалов. Цитокины вызывают активацию клеток Ито, которые начинают интенсивно синтезировать коллаген I типа, что приводит к фиброзу печени. Ацетальдегид может непосредственно активировать клетки Ито. Таким образом, именно ацетальдегид ответственен за деструктивные, воспалительные и фибротические процессы в печени.
Известно, что под действием этанола происходит изменение состава кишечной микробиоты. Систематическое поступление этанола приводит к избыточному бактериальному росту в кишечнике преимущественно за счет грам-негативной флоры, повышению проницаемости кишечной стенки, в результате чего в систему воротной вены поступает значительное количество липополисахаридов (ЛПС). В печени они запускают сложный каскад реакций, приводящий к секреции большого количества провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α. Вместе с активными формами кислорода ЛПС оказывают повреждающее действие на клетку, запуская механизмы некроза и апоптоза, а также стимулируя синтез белков внеклеточного матрикса, приводя к активации процессов фиброза и цирроза печени [17].
Одной из основных молекул, нейтрализующих свободные радикалы, служит глутатион. Для его синтеза необходим цистеин, образующийся при участии S-аденозилметионина (адеметионина, SAM), который, в свою очередь, образуется из поступающего с пищей метионина посредством фермента метионинаденозилтрансферазы. Также метионин ресинтезируется в организме и его регенерация тесно связана с обменом серина и глицина и взаимопревращениями производных Н4-фолата и витамина В12. SAM не только способствует увеличению концентрации глутатиона, но также снижает образование фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в ответ на стимуляцию липополисахаридом (ЛПС) и увеличивает образование макрофагами противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10) [18-21]. Алкоголь уменьшает образование SAM.