3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
3.1 Консервативное лечение
Цель лечения ПККА – достижение нормальной концентрации гемоглобина без потребности в заместительных трансфузиях эритроцитсодержащих компонентов крови. В качестве частичного ответа рассматривается достижение независимости от гемотрансфузионной терапии с клинически-приемлемой концентрацией гемоглобина [1].
В качестве терапии первой линии у пациентов с идиопатической (первичной) ПККА и вторичными формами ПККА, ассоциированными с Т-БГЛ и солидными опухолями применяют иммуносупрессивную терапию. Иммуносупрессивная терапия также применяется у пациентов с вторичной ПККА, рефрактерной к терапии основного заболевания [8, 41, 42]. Препаратом выбора при лечении ПККА, ассоциированной с парвовирусом В19, является внутривенный иммуноглобулин (#иммуноглобулин человека нормальный**) [5, 43].
Большинство детей с транзиторной эритробластопенией детского возраста даже с тяжелой анемией выздоравливают самостоятельно в течение 1-2 месяцев после дебюта заболевания, в связи с чем необходимость в терапии отсутствует [7]
Лечение пациентов с вторичной ПККА начинают с терапии основного заболевания. В случае диагностики инфекционного заболевания, ассоциированного с развитием ПККА (ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, туберкулёз и другие), проводят специфическую терапию этого заболевания. Аналогично в случае, если ПККА осложняет течение ХЛЛ, лимфомы Ходжкина, неходжскинской лимфомы или другого лимфопролиферативного заболевания – показано проведение противоопухолевой терапии [1]. В случае приема лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием ПККА (табл. 1), целесообразно рассмотреть возможность отмены препарата [1, 44].
ПККА, ассоциированная с беременностью, является редким синдромом и, как правило, разрешается после окончания беременности. У некоторых больных возникает необходимость в проведении заместительной гемотрансфузионной терапии, отдельным показанием к которой является нарушение оксигенации плода. Рекомендуется избегать применения иммунодепрессантов в период беременности в связи с потенциальным негативным воздействием на плод (исключением является #преднизолон**) [18].
Рекомендуется пациентам с ПККА, ассоциированной с парвовирусом В19, проводить терапию #иммуноглобулином человека нормальным** в суммарной курсовой дозе 2 г/кг (вводимой в течение 2-5 дней) внутривенно [5, 43, 45, 46].
Комментарии: специфическая противовирусная терапия для лечения инфекции, вызванной парвовирусом В19, в настоящее время отсутствует. Терапия #иммуноглобулином человека нормальным** является высокоэффективной при парвовирус-ассоциированной ПККА, однако, у ⅓ пациентов могут возникать рецидивы ПККА, требующие проведения повторных курсов терапии препаратом. Пациенты с доказанным иммунодефицитным состоянием должны получать заместительную терапию #иммуноглобулином человека нормальным** в постоянном режиме в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению первичных и вторичных иммунодефицитов.
Рекомендуется всем пациентам с идиопатической (первичной) ПККА, а также при рефрактерных к терапии основного заболевания вторичных формах ПККА (в том числе, при неэффективности терапии #иммуноглобулином человека нормальным** у пациентов с парвовирус-ассоциированной ПККА), проведение терапии #циклоспорином** в начальной дозе 3-5 мг/кг/сутки внутрь в режиме монотерапии или в сочетании с #преднизолоном** 30 мг/сутки внутрь (для детей доза #преднизолона** может быть ниже в соответствии с инструкцией к препарату) [8, 47, 48].
Комментарии: cуточную дозу #циклоспорина** разделяют на два приема с интервалом в 12 часов. На фоне терапии #циклоспорином** необходим контроль концентрации препарата в крови. Целевая концентрация #циклоспорина** в крови составляет 150-250 нг/мл. Для достижения оптимальной концентрации возможна коррекция дозы как в большую, так и в меньшую сторону. Необходимо помнить о потенциальном нефротоксическом действии #циклоспорина** и с осторожностью применять его у пациентов с нарушением функции почек.
После достижения ответа целесообразно быстрое снижение дозы #преднизолона** с последующей полной отменой.
Точная длительность терапии #циклоспорином** в настоящее время не определена, однако, как правило, постепенную отмену препарата начинают не ранее чем через 4-6 месяцев после достижения ответа. У ряда пациентов может наблюдаться зависимость от #циклоспорина**, требующая постоянной длительной терапии в поддерживающих дозах. Снижение дозы #циклоспорина** осуществляют постепенно, по 25-50 мг (20 % от дозы, у пациентов детского возраста) в месяц под контролем показателей крови.
Рекомендуется всем взрослым пациентам с ПККА при неэффективности терапии #циклоспорином** или при противопоказаниях к терапии #циклоспорином** проводить терапию #сиролимусом в начальной дозе 2 мг/сутки режима монотерапии [47, 49–51].
Комментарии: целевая концентрация #сиролимуса в крови составляет 4-15 нг/мл. Оптимальная длительность терапии не определена. #Сиролимус может использоваться у пациентов со сниженной функцией почек, так как в меньшей степени чем #циклоспорин** влияет на скорость клубочковой фильтрации и выводится преимущественно через кишечник. В процессе терапии #сиролимусом необходимо контролировать показатели функции печени.
Рекомендуется всем взрослым пациентам с ПККА, ассоциированной с Т-БГЛ, проводить терапию одним из следующих препаратов [47]:
#циклофосфамид** 50-100 мг/сутки перорально курсом длительностью до 12 месяцев;
#метотрексат** 7,5-20 мг перорально 1 раз в неделю [52];
#циклоспорин** 3-5 мг/кг/сутки внутрь ежедневно.
Рекомендуется взрослым пациентам с ПККА, рефрактерной к терапии #циклоспорином** и/или #сиролимусом, проводить терапию одним из следующих препаратов:
- #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м2, внутривенно капельно, 4 введения [10, 20, 53];
- #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 подкожно, 1 раз в неделю в течение 4 недель [54];
- #иммуноглобулин антитимоцитарный лошадиный 40 мг/кг/сутки, внутривенно капельно в течение 4 дней [47, 55, 56];
- #метотрексат** 7,5-20 мг, внутрь, 1 раз в неделю [20, 52];
- #циклофосфамид** 50-100 мг/сутки, внутрь, курсом длительностью до 12 месяцев [47];
- #алемтузумаб** 10 мг в неделю, внутривенно капельно, в течение 4-6 недель [20, 47]
Комментарии: в качестве третьей линии терапии могут быть использованы различные иммунодепрессанты. Данные по эффективности и оптимальному режиму применения этих препаратов при ПККА ограничены. Выбор терапии осуществляется клиницистами исходя из соматического статуса пациента, наличия противопоказаний к применению отдельных препаратов.
#Бортезомиб** может быть эффективен при ПККА, развившейся после алло-ТГКС от донора, несовместимого по системе групп крови AB0 или при ассоциированной моноклональной гаммапатии [38, 54].
Эффективность #ритуксимаба** описана при ПККА, ассоциированной с лимфопролиферативными заболеваниями и при посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни [53].
Рекомендуется всем пациентам с ПККА (старше 2 лет) с вторичным (посттрансфузионным) гемохроматозом проведение хелаторной терапии деферазироксом** в начальной дозе 20-30 мг/кг/сутки внутрь для лекарственной формы таблетка диспергируемая или таблетки, покрытые оболочкой в дозировке, соответствующей инструкции [32, 33, 57].
Рекомендуется у взрослых пациентов моложе 40 лет с ПККА, рефрактерной к двум и более линиям терапии, рассматривать возможность проведения трансплантации костного мозга (A16.05.001) от родственного или неродственного донора [58, 59]
Комментарии: алло-ТГКС может рассматриваться в качестве терапии спасения у пациентов с резистентным течением ПККА. Пятилетняя общая выживаемость после алло-ТГСК при ПККА составляет 51%, бессобытийная – 40% [59]. Решение о трансплантации должно приниматься трансплантационным центром, имеющим опыт проведения алло-ТГСК у пациентов с синдромами костномозговой недостаточности.