Рекомендуется у детей младше 5 лет при отсутствии контроля над БА на фоне удвоенной дозы ИГКС провести контроль техники ингаляции, приверженности к лечению, оценить вероятность воздействия факторов окружающей среды, исключить альтернативный диагноз [6,21].
Комментарии: Оптимальное лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует. Если диагноз БА подтвержден, то возможно применение следующих подходов: дальнейшее увеличение дозы ИГКС в течение нескольких недель до установления контроля над БА с отслеживанием побочных эффектов; добавление АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов); назначение ИГКС+ДДБА (детям в возрасте ≥4 лет); периодическое добавление высоких доз ИГКС к ежедневной дозе базисной терапии в начале ОРИ; добавление низкой дозы СГКС в течение нескольких недель до установления контроля над симптомами БА с отслеживанием побочных эффектов.
Рекомендуется пациентам в возрасте от 6 лет и старше с тяжелой БА рассмотреть возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) из фармакологической группы R03DX «Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей» или D11AH «Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов» с учетом фенотипа БА в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и потребности в системных глюкокортикостероидах [194–204].
Комментарии: Эффекты применяемых на сегодняшний день ГИБП в терапии тяжелой БА сводятся к достижению контроля над симптомами, снижению частоты обострений, госпитализаций, посещения отделений неотложной помощи и потребности в ОКС (вплоть до полной отмены ОКС у пациентов, принимавших их на постоянной основе). Ответ на терапию ГИБП зависит от фенотипа БА, поэтому выбор правильного биологического препарата имеет решающее значение для обеспечения успеха терапии. Критериями отбора для биологической терапии в случае Т2-астмы служат биологические (наличие атопии, эозинофилия крови и мокроты; уровень сывороточного IgE; высокие уровни FeNO) и клинические маркеры (частота обострений, хороший ответ на терапию СГКС, наличие сопутствующих заболеваний, таких как рецидивирующий полипозный риносинусит, атопический дерматит) [194–207].
Решение вопроса о назначении и выборе ГИБП принимает врачебный консилиум специалистов, имеющих опыт в проведении терапии ГИБП при БА.
В настоящее время для лечения тяжелой неконтролируемой БА существует несколько ГИБП:
Омализумаб** (код АТХ: R03DX05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, расчет дозы (от 75 мг до 600 мг) и схемы применения (подкожно каждые 2 или 4 нед) производится в зависимости от исходного уровня общего иммуноглобулина Е и массы тела пациента, согласно таблице в инструкции.
Дупилумаб** (код АТХ: D11AH05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых; для детей от 12 лет и взрослых начальная доза – 400 мг подкожно (2 инъекции по 200 мг), далее – по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с глюкокортикостероидозависимой БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели. Для детей от 6 до 11 лет: с массой тела от 15<30 кг начальная и последующие дозы 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30<60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед, или 300 мг каждые 4 нед; с массой тела ≥60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед. Для детей от 6 до 11 лет с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом: с массой тела от 15 <30 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30 <60 кг начальная доза 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 нед; с массой тела ≥60 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 нед.
Меполизумаб** (код АТХ: R03DX09) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, детям от 6 до 12 лет 40 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели, 12 лет и старше 100 мг 1 раз каждые 4 недели.
Реслизумаб** (код АТХ: R03DX08) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) из расчета 3 мг/кг веса внутривенно 1 раз каждые 4 недели.
Бенрализумаб** (код АТХ: R03DX10) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) 30 мг подкожно каждые 4 недели 3 раза, затем каждые 8 недель.
Тезепелумаб (код АТХ: R03DX11) разрешен к применению у детей с 12 лет и взрослых 210 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели.
Комментарии: Омализумаб** (гуманизированное моноклональное антитело против IgE, разработанное на основе человеческого IgG1), связываясь с IgE антителами, блокирует их взаимодействие с высокоаффинными FcεR1-рецепторами, приводит к снижению концентрации IgE – пускового фактора каскада аллергических реакций. При применении омализумаба** у пациентов с атопической БА отмечается уменьшение количества FcεR1-рецепторов на поверхности базофилов, тучных клеток и дендритных клеток [194,201,205,207,208]. Хороший ответ на добавление омализумаба** в базисную терапию можно ожидать у пациентов с клинически подтвержденной атопией и хорошим ответом на СГКС, ограничением может быть либо низкий (менее 30 МЕ/мл), либо крайне высокий уровень общего иммуноглобулина E (более 1500 МЕ/мл) и большой вес тела, т.к. расчет дозы и режима терапии зависит от данных параметров.
Назначение ГИБП, являющихся блокаторами ИЛ-5 (меполизумаб**, реслизумаб**) или рецепторов к нему (анти-ИЛ-5Рα – бенрализумаб**), приводит к снижению уровня эозинофилов в периферической крови, слизистой дыхательных путей [43,195,196,198,202,209].
Хороший ответ на добавление препаратов этой группы можно ожидать у пациентов с эозинофильной ТБА с характерными маркерами эозинофильного воспаления, хорошим ответом на СГКС. Несмотря на схожий механизм действия препаратов этой группы ГИБП, имеются отличия в ограничениях по возрасту, исходному уровню эозинофилов периферической крови, способу введения и доказательной базе клинических исследований относительно возможности отмены ОКС.
Меполизумаб** – гуманизированное моноклональное антитело (IgG1κ), направленное против ИЛ-5, предотвращая его взаимодействие с a-цепью рецептора к ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, снижает количество эозинофилов и их предшественников в костном мозге и в слизистой оболочке дыхательных путей. Меполизумаб** нормализует уровень эозинофилов до физиологического у пациентов с тяжелой БА как аллергического, так и неаллергического генеза [77,195,196,201,203,209–211]. Показанием к применению меполизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 6 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии ≥150 клеток/мкл или ≥300 клеток/мкл в течение предшествующих 12 месяцев.
Реслизумаб** – гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k) к человеческому ИЛ-5, нейтрализующее свободно циркулирующий цитокин и предотвращающее его связывание с эозинофилами. Показанием к применению реслизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 18 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии ≥400 клеток/мкл. Также особенностью препарат является внутривенный способ введения и необходимость расчета дозы в зависимости от массы тела пациента [169,170,198,201,202,205,209,212–214].
Бенрализумаб** – афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1k), которое связывается с a-субъединицей рецептора к человеческому ИЛ-5 (ИЛ-5Рa), расположенного на поверхности эозинофилов и базофилов, с высоким сродством и специфичностью. Отсутствие остатков фукозы в Fc-домене бенрализумаба** облегчает процесс связывания с FcγRIIIa, низкой или средней аффинности рецепторами IIIa к Fcγ, на поверхности иммунных клеток, таких как натуральные киллеры, макрофаги и нейтрофилы. За счет высокой аффинности к FcγRIIIa и, как следствие, привлечения эффекторных клеток иммунитета к месту образования комплекса с ИЛ-5Рa, бенрализумаб** запускает апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности [215,216]. Таким образом, бенрализумаб** может приводить к полному истощению пула эозинофилов эпителия дыхательных путей без их дегрануляции. Бенрализумаб** рекомендован взрослым пациентам (старше 18 лет) с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом, уровнем эозинофилов в периферической крови ≥300 клеток/мкл, а также пациентам с гормонозависимой БА [202,204,215,216].
Дупилумаб** – человеческое моноклональное антитело (IgG4) к альфа-субъединице рецептора к ИЛ-4 (ИЛ-4Рα), идентичной альфа-субъединице рецептора к ИЛ-13 (ИЛ-13Рα). Селективное связывание дупилумабом** ИЛ-4Рa/ИЛ-13Рa предотвращает дальнейшее проведение сигналов с этих молекул, которые опосредуют процессы Т2-воспаления [24]. Дупилумаб** показан пациентам с ТБА, в основе патогенеза которой лежит Т2-воспаление, в том числе с гормонозависимой БА. Помимо показания для лечения ТБА дупилумаб** одобрен для терапии пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (у детей с 6 мес), хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом, что позволяет также достигать контроля (при наличии) сопутствующих заболеваний с Т2-воспалением у пациентов с ТБА [197,199,202,217,218]. Ограничением может быть высокий исходный уровень эозинофилии периферической крови (более 1500 кл/мкл).
Тезепелумаб – человеческое моноклональное антитело (IgG2λ) к тимусному стромальному лимфопоэтину (ТСЛП) – цитокину эпителиального происхождения, играющего ключевую роль в инициировании и сохранении воспаления дыхательных путей, индуцировании бронхиальной гиперреактивности, оказывающего косвенное влияние на структурные клетки дыхательных путей (например, фибробласты и клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей). Блокирование ТСЛП тезепелумабом снижает уровень широкого спектра биомаркеров и цитокинов, связанных с развитием воспаления (в том числе эозинофилов в крови, IgE, FeNO, ИЛ-5 и ИЛ-13) [200,204,205,219]. Препарат может быть рекомендован вне зависимости от исходного уровня эозинофилов в крови, других биомаркеров воспаления, а также наличия или отсутствия атопии.
Первичную оценку эффективности ГИБП осуществляют спустя 16 недель от начала терапии, при наличии эффекта (улучшение контроля БА) продолжать терапию выбранным ГИБП не менее 12 мес с последующей оценкой исходов. На сегодняшний день не существует доказательной базы по продолжительности терапии ГИБП. Длительность курса определяет специалист на основании достигнутого уровня контроля над БА и сопутствующими аллергическими заболеваниями, с учетом снижения объема базисной терапии ИГКС. В ограниченных исследованиях было показано, что пациенты, продолжавшие биологическую терапию, имели лучшие клинические результаты, чем те, кто перешел на другую терапию или прекратил ее, что свидетельствует о важности правильного выбора исходного биологического препарата и продолжения терапии [202,206,220,221].
Рекомендуется пациентам с тяжелой БА, неконтролируемой объемом терапии, соответствующим 5 ступени, рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов системного действия (СГКС, код АТХ Н02А) в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и улучшения функции легких [20].
Комментарии: Назначение СГКС следует рассматривать как терапию «отчаяния» – исключительную стратегию в случае отсутствия контроля над симптомами и/или частых обострений, несмотря на правильную технику ингаляции и хорошую приверженность на 5 ступени лечения. Должны быть исключены факторы, способствующие персистированию симптомов и возникновению обострений, если другие методы терапии, включая биологическую, не показали свою эффективность у конкретного пациента. Рекомендуемая доза системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) – ≤7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует.
Преднизолон** (код АТХ: H02AB06) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания
Метилпреднизолон** (код АТХ: H02AB04) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания
Дексаметазон** (код АТХ: H02AB02) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания
Рекомендуется взрослым пациентам с сохраняющимися симптомами БА, на фоне терапии высокими дозами ИГКС+ДДБА и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) из фармакологической группы R03DX «Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей» или D11AH «Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов» (или системными глюкокортикостероидами, H02AB: Глюкокортикоиды) рассмотреть вопрос о назначении #азитромицина** в качестве противовоспалительной терапии с целью достижения контроля над симптомами [20,222–226].