В 2015 г. опубликованы результаты исследовании II фазы по оценке эффективности ибрутиниба** (ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK)) у пациентов, получивших не менее одного варианта лечения. Ибрутиниб** назначали в суточной дозе 420 мг. Общая эффективность лечения составила 90,5%, большой ответ получен у 73% пациентов. Показатели 2-х летней ВБП и ОВ составили 69,1 и 95,2% соответственно [41]. Наилучших результатов удалось добиться у пациентов с мутацией MYD88. В настоящее время ибрутиниб** в дозе 420 мг/сутки также рекомендован к использованию в первой линии терапии у пациентов с МВ, которым невозможно проведение химиотерапии или как терапия рецидива [41].
Интенсивная полихимиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) рекомендована в настоящее время международной рабочей группой по изучению ВМ как метод терапии для пациентов моложе 65 лет с непрерывно рецидивирующим или первично резистентным течением МВ. Пациентам моложе 60 лет после проведения терапии предпочтительно выполнить мобилизацию и сбор аутологичных стволовых клеток крови (ауто-СКК) для возможности выполнения высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками в дальнейшем. [42]
Для пациентов моложе 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM возможно использование сочетания иммунохимиотерапии с ибрутинибом, например, ротирующей схемы R-EPOCH + ибрутиниб** / R-BAC + ибрутиниб** с последующей высокодозной консолидацией по программе CEAM +\- #Даратумумаб** с поддержкой ауто СКК у пациентов моложе 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM. Этот протокол состоит из четырех ротирующихся курсов R-EPOCH/R-BAC в комбинации с ибрутинибом** с последующей высокодозной консолидацией по программе СEAM или #Даратумумаб**+СEAM с поддержкой ауто-ТГСК. Эффективность и безопасность данного лечебного подхода была продемонстрирована в результате реализованного в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ протокола клинической апробации «Повышение эффективности индукционной терапии для пациентов с Макроглобулинемией Вальденстрема — применение ингибитора тирозинкиназы Брутона в комбинации с иммунохимиотерапией». Проанализированы результаты терапии 30 пациентов. Общий ответ на терапию составил 100%, очень хорошие частичные ответы — 71%, полный ответ — 32%. Кумулятивная частота достижения полного ответа оказалась больше у пациентов, получавших консолидирущий режим Dara-CEAM, чем у пациентов, получавших программу CEAM без #даратумумаба**, — 59% и 18% соответственно, различия оказались статистически не значимыми в силу небольшого числа пациентов в подгруппе с #даратумумабом** (p = 0,11), однако продемонстрирована тенденция большей эффективности высокодозной химиотерапии в сочетании с CD38 (кластеры дифференцировки 38) ингибитором. Особенностью метода является чередование программ R-EPOCH и R-BAC. Прием ибрутиниба** по 420 мг в сутки — с 1 по 14 дни каждого курса. После четвертого курса (второй по программе R-BAC) производится мобилизация и сбор ауто-СКК. При удавшемся сборе ауто-СКК пациенту проводится высокодозная терапия по программе CEAM либо #Даратумумаб** + CEAM c поддержкой ауто-ТГСК. При выборе режима консолидирующей терапии и принятии решения о добавлении к ней #даратумумаба** следует руководствоваться результатами проточной цитофлуориметрии. При наличии в костном мозге популяции аберрантных плазматических клеток, экспрессирующих CD38, использование комбинированной схемы #Даратумумаб** + CEAM предпочтительною. [43, 44]
Для пациентов старше 65 лет из группы высокого и промежуточного риска по IPSSWM\Revised IPSSWM возможно использование комбинированной программы, содержащей #ритуксимаб**, #бортезомиб**, #бендамустин** и #дексаметазон** – схема RBBd [44, 46]. Протокол терапии RBBd создан путем объединения двух рекомендованных стандартных программ терапии — #ритуксимаб** + #бендамустин** (RB) и #ритуксимаб** + #бортезомиб** + #дексаметазон** (RBd). На основании опыта, полученного в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, можно говорить об эффективности этой программы. При анализе результатов терапии 20 пациентов — общий ответ (ОО) — 100%, частичный ответ (ЧО) был получен у 57% пациентов, глубоких ответов, объединивших очень хороший частичный ответ (ОХЧО) и полный ответ (ПО) было 43%. Выживаемость без прогрессии в течение 36 месяцев – 100%. При сравнении с наиболее распространенными стандартными программами, такими как RB и RBd было показано преимущество программы RBBd. [44, 46].
При наличии гистологических признаков крупноклеточной трансформации возможно использование программы R-EPOCH/R-BAC в комбинации с ибрутинибом** и ингибитором BCL2 #венетоклаксом** - АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты, с последующей высокодозной консолидацией с поддержкой ауто-СКК. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ проанализированы результаты терапии трех пациентов с доказанной трансформацией МВ в ДБККЛ, у всех достигнут полный ответ, при медиане наблюдения 12 месяцев после окончания терапии признаков прогрессии не было. См. приложение А3, стр. 52 [43, 46]
Лечение периферической нейропатии
Периферическая полинейропатия при МВ встречается с частотой от 10 до 20%. При сложности механизмов развития полинейропатии в качестве основного обсуждается иммунная активность моноклонального IgM, направленная против миелинассоциированного гликопротеина (MAG) и других антигенов нервной ткани. Поэтому периферическая полинейропатия при МВ рассматривается в большинстве случаев как IgM-ассоциированная.