Токсическое действие метанола и этиленгликоля

1.2.2. Механизм токсического действия метанола

Метанол и его метаболиты считаются сильными нервно-сосудистыми и протоплазматическими ядами, нарушающими окислительное фосфорилирование, вызывая тем самым дефицит АТФ, особенно в тканях головного мозга и сетчатке глаз. Все это приводит к нарушению местного обмена биологически активных веществ (БАВ) и вызывает в итоге демиелинизацию и последующую атрофию зрительного нерва. В результате накопления в организме органических кислот (молочной, глюкуроновой и др.) развивается метаболический ацидоз, который усиливается в результате нарушения окислительных процессов в организме из-за блокирующего влияния метанола и муравьиной кислоты на клеточные дыхательные ферменты. В то же время метаболический ацидоз и сам по себе блокирует клеточное дыхание.

Нарушению окислительных процессов способствует сопутствующий интоксикации дефицит витаминов прежде всего С (аскорбиновая кислота) и В₁ (тиамина хлорид).

Этиленгликоль – двухатомный спирт (СН₂ОН-СН₂ОН), входит в состав многих технических жидкостей, в том числе антифризов, используемых для охлаждения двигателей внутреннего сгорания, а также тормозных, амортизаторных и ряда гидравлических жидкостей.

В большинстве случаев отравление этиленгликолем (антифризами) происходит при приеме его внутрь в целях опьянения [2].

Ингаляционных отравлений этиленгликолем не бывает (низкая летучесть яда).

Наблюдается большое колебание индивидуальной чувствительности человека к этиленгликолю. Смертельные дозы колеблются от 50 до 500 мл (в среднем 100 мл) [40].

1.2.3. Особенности токсикокинетики и биотрансформации этиленгликоля

Этиленгликоль быстро всасывается в желудке и кишечнике (в среднем за 1час), поступает в кровь и достигает максимальной концентрации в первые 6 часов, а длительность его циркуляции составляет 48 часов. Выделяется в неизмененном виде почками 20-30%. Этиленгликоль подвергается в организме достаточно интенсивному метаболизму, который, осуществляется преимущественно в печени АДГ. Деятельность ферментных систем, метаболизирующих спирты, оказывает весьма существенное влияние на реализацию токсических свойств этиленгликоля. На первом этапе биотрансформации этиленгликоль метаболизируется АДГ в гликолевый альдегид.

Продукты биотрансформации этиленгликоля альдегиды (гликолевый, глиоксиловый) и кислоты (гликолевая, глиоксиловая, щавелевая) гораздо более токсичны, чем этиленгликоль. Метаболизм этиленгликоля представляет собой пример реакции токсификации, в результате которой образуются более токсичные продукты, чем исходные соединения, около 70-80% окисляется в печени под воздействием АДГ с образованием гликолевого альдегида, органических кислот – гликолевой, глиоксиловой, щавелевой [16]. В дальнейшем под влиянием АльДГ или альдегидоксидазы гликолевый альдегид превращается в гликолевую кислоту, которая, в свою очередь, при участии лактатдегидрогеназы или оксидазы гидроксикислот окисляется в глиоксиловую кислоту. Определенная часть гликолевого альдегида метаболизируется в глиоксаль, трансформация которого в глиоксилат может происходить как ферментативным (с помощью АльДГ), так и неэнзиматическим путями. Согласно современным представлениям, именно гликолевая и особенно глиоксиловая кислоты являются наиболее токсичными продуктами метаболизма этиленгликоля. Эти метаболиты вызывают развитие основных токсических эффектов этиленгликоля. Накопление органических кислот, особенно гликолевой, приводит к развитию тяжелого метаболического ацидоза, который влияет на многие клеточные функции. Продукты трансформации этиленгликоля подавляют окислительное фосфорилирование, клеточное дыхание, синтез белков, репликацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образование рибонуклеиновой кислоты (РНК) [46, 57, 65]. В свою очередь, метаболизм глиоксиловой кислоты в организме осуществляется несколькими путями: трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием лактатдегидрогеназы или альдегидоксидазы; образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной кислоты и разложением последней на воду и углекислый газ; трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина В₆ и далее, при взаимодействии с бензойной кислотой – превращением в гиппуровую кислоту; конъюгацией с образованием оксаломалата, формил-S-CoA, а-гидрокси-3-кетоадипината и а-гидрокси-3-кетоглутарата [7].

Образование в процессе метаболизма этиленгликоля до щавелевой кислоты приводит к отложению кристаллов оксалата кальция в мозговых оболочках, стенках кровеносных сосудов, легких, миокарде, что приводит к развитию вторичной гипокальцемии [46, 57].