1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
К производным барбитуровой кислоты (барбитуратам) относят обширную группу химических соединений, получаемой при взаимодействии малоновой кислоты и мочевины, насчитывающей более 2500 различных веществ, различающихся по своему строению и фармакологическому действию. В медицинской практике производные барбитуровой кислоты используют в качестве седативно-снотворных, противоэпилептических средств и средств для наркоза. Широко распространены комбинированные лекарственные средства, включающие барбитураты. В зависимости от природы радикала барбитураты обладают менее или более длительным действием в пределах от 15-20 минут до 1-2 суток. В зависимости от длительности действия выделяют следующие группы барбитуратов: 1. Длительно действующие (8-12 часов) – фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал), барбитал натрия (мединал); 2. Средней продолжительности действия (6-8 часов) – амобарбитал (барбамил), этаминал-натрий (нембутал); 3. Короткого действия (4-6 часов) – гексабарбитал, тиопентал натрия. Кроме того, барбитураты содержатся в ряде комбинированных препаратов, например, валокордине, корвалоле, дипасалине, бромитале и др. [12, 14].
Все производные барбитуровой кислоты являются депрессантами ЦНС [12].
Селективность действия барбитуратов на ЦНС можно разделить на две основные категории: 1. повышение синаптической активности ингибирующих нейротрансмиттеров; 2. блокада синаптического действия возбуждающих нейротрансмиттеров. ГАМК-рецепторы выступают единственной точкой приложения, по которой было доказано действие барбитурат-индуцированной анестезии. Барбитураты, связываясь с рецепторами ГАМК, усиливают и имитируют действие ГАМК, увеличивая ток хлоридов через ионный канал, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и увеличению порога возбудимости постсинаптического нейрона [53].
При более высоких концентрациях барбитураты непосредственно активируют хлоридные каналы без связывания ГАМК, действуя как агонисты. ГАМК-миметический эффект при несколько более высоких концентрациях может быть ответственным за так называемую барбитуровую анестезию [57].
Барбитураты также ингибируют синаптическую передачу возбуждающих нейромедиаторов, таких как глутамат и ацетилхолин. Возможность барбитуратов блокировать передачу возбуждения в ЦНС является специфическим для синаптических ионных каналов. Однако тиопентал может оказывать ГАМК-независимые эффекты, влияя на глутаминергическую NMDA-систему [41].
Барбитураты при растворении являются слабыми кислотами, обратный логарифм константы диссоциации (рКа) которых составляет 7,2-8,0 при физиологический условиях. Они хорошо всасываются при пероральном приеме (биодоступность 90-100%). Резорбция происходит в желудке и тонкой кишке путем пассивной диффузии, этот процесс значительно ускоряет прием алкоголя. Например, наивысшая концентрация в плазме для барбитала достигает через 4-8 часов, фенобарбитала 12-18 часов. Однако отравление часто сопровождается угнетением перистальтики ЖКТ, что может быть причиной задержки барбитуратов в организме до нескольких суток [12]. Также стоить отметить, что угнетение перистальтики ЖКТ на фоне отравления барбитуратами короткого действия способствует повышению эндогенного аммиака в крови и головном мозге и способствует истощению пула интермедиатов цикла Кребса и изменению активности ацетилхолинэстеразы [26]. Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим жидкостям организма, однако их концентрация может быть различной в зависимости от липофильности, степени связывания с белками и ионизации молекул, интенсивности тканевого кровотока. Различная продолжительность действия обусловлена разной степенью их связывания с белками плазмы, скоростью биотрансформации в организме и выделения из него. Свободная фракция барбитуратов определяет физиологическую активность вещества. Например, гипопротеинемия, ацидоз, гипотермия приводят к увеличению свободной фракции барбитуратов и усилению токсических эффектов. Чем меньше связь барбитуратов с белками крови, тем в большей степени они выделяются с мочой. Барбитураты также индуцируют ферментативную систему цитохрома Р450 в печени [29], при этом образуются неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой как в неизменном виде, так и в виде метаболитов (конъюгатов глюкуроновой кислоты), причем щелочные значения рН мочи увеличивают выведение вещества в неизмененном виде (не влияя при этом на период полувыведения) [12, 51, 52].
Барбитураты, равно как и депрессанты ЦНС, обладают мощным воздействием на мозговой метаболизм. Дозозависимая депрессия потребления кислорода головным мозгом (CMRO2) вызывает прогрессивное угнетение ЭЭГ, снижение скорости потребления аденозинтрифосфата и защищает от неполной церебральной ишемии [47].
Влияние барбитуратов на мозговой метаболизм достигает максимума при 50% депрессии функции головного мозга, при котором снижение уровня кислорода определяется как уменьшение потребления кислорода головным мозгом, высвобождая всю энергию метаболизма для поддержания интеграции клеток. С уменьшением потребления кислорода головным мозгом отмечается параллельное снижение церебральной перфузии, которое выражается в уменьшении мозгового кровотока и внутричерепного давления (ВЧД). С ограничением потребления кислорода головным мозгом возрастает сопротивление сосудов головного мозга и снижается церебральный кровоток [36].
Для коматозных состояний, вызванных токсическим действием барбитуратов на ЦНС характерна определенная стадийность. При этом последовательно развиваются оглушение и сопорозный глубокий сон (1 стадия – легкое отравление), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и изменением реакции зрачков на свет (2 стадия отравления – средней степени тяжести). И, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (3 стадия – тяжелое отравление), протекающее наиболее тяжело, с нарушениями функции дыхания и кровообращения. Заметная динамика неврологических симптомов и отсутствие стойкой очаговой симптоматики позволять дифференцировать эти коматозные состояния от комы, вызванной ОНМК или ЗЧМТ [12, 34].