3.1.2.4 Иммунодепрессанты и антиметаболиты (азатиоприн**, #меркаптопурин** и #циклоспорин**, #такролимус**)
Иммунодепрессант (азатиоприн**) или антиметаболит (#меркаптопурин**) (традиционное наименование – тиопурины (по АТХ-классификации – другие иммунодепрессанты/аналоги пурина)) рекомендовано назначать для поддержания ремиссии у детей с непереносимостью препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов или у пациентов с часто рецидивирующим течением (2-3 обострения в год) или развитием гормонозависимой формы заболевания на фоне проведения терапии препаратами аминосалициловой кислоты и аналогичными препаратами в максимальных дозах [30, 32, 33].
Комментарии: терапевтический эффект тиопуринов достигается через 10-14 недель от начала лечения. Доза может корректироваться приблизительно до 2,5 мг/кг для азатиоприна** или 1-1,5 мг/кг для #меркаптопурина** и приниматься однократно [30].
Азатиоприн** превосходит плацебо для поддержания ремиссии ЯК [30], обладая приблизительно 60% эффективностью [77, 78]. Ретроспективные исследования у детей подтвердили эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии и преодолении стероидной зависимости [79, 80, 81]. Средний период времени до достижения стабильного уровня тиопуринов в сыворотке крови составляет 55 сут [82].
С учетом эффективности и безопасности препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов для поддержания ремиссии, применение тиопуринов ограничивается следующими показаниями: непереносимость препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов и тяжелая атака ЯК у детей, т.е. в случае повышенного риска агрессивного течения заболевания. Учитывая хороший профиль безопасности и высокую эффективность препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов, в т.ч. и для профилактики колоректального рака, нельзя исключить целесообразность сочетанного применения препаратов аминосалициловой кислоты и аналогичных препаратов с тиопуринами. В то же время увеличение числа принимаемых таблеток может снизить приверженность детей к лечению.
Не зависящие от дозы побочные эффекты тиопуринов включают лихорадку, панкреатит, артралгию, тошноту, рвоту и диарею, дозозависимые токсические реакции (лейкопению, тромбоцитопению, инфекции и гепатит) [83]. Панкреатит – наиболее часто обнаруживаемая реакция гиперчувствительности, отмечаемая у 3-4% пациентов и практически всегда развивающаяся в течение первых нескольких недель лечения. Наибольший риск для детей, принимающих иммунодепрессанты (другие иммунодепрессанты, аналоги пурина), представляют инфекции [84, 85], хотя тяжелые инфекции развиваются редко.
Тиопурины (#меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн**) рекомендуются для поддерживающей терапии при остром тяжелом колите после индукции ремиссии при помощи кортикостероидов системного действия [30, 8].
Комментарии: назначаются, как правило, со 2-й недели лечения кортикостероидами системного действия.
Терапию тиопуринами необходимо прекратить при клинически значимой миелосупрессии или панкреатите. Назначать тиопурины повторно после лейкопении следует в меньшей дозе, после тщательной оценки риска и пользы от лечения. Переход с азатиоприна** на #меркаптопурин** (1-1,5 мг/кг/день, максимальная доза для детей от 1 года – 2,5 мг/кг/день) и наоборот [166, 8] может быть эффективен при острых гриппоподобных и желудочно-кишечных побочных эффектах.
Продолжение терапии 5-АСК после назначения тиопуринов может иметь ряд преимуществ.
Также тиопурины могут одновременно применяться с кортикостероидами системного действия [165].
Терапию #циклоспорином**, назначенную при острой тяжелой атаке язвенного колита рекомендовано прекратить спустя 4 месяца с переходом на прием тиопуринов [29].
Комментарий: обычно назначается в стартовой дозе 2 мг/кг/сут [32] (или 2-4 мг/сут) [8, 87] (в виде продолжительной внутривенной инфузии) Целевая концентрация уровня #циклоспорина** в крови во время индукции – 150-300 нг/мл и 100-200 нг/мл при достижении ремиссии [32].
Из тиопуринов используются #меркаптопурин** (в дозе от 1 до 1,5 мг/кг один раз в сутки) или азатиоприн** [8].
Рекомендовано детям с обострением ЯК при рефрактерности к кортикостероидам системного действия или селективно применять при амбулаторном лечении детей с ЯК в качестве альтернативы кортикостероидам системного действия для перехода к тиопуринам или #ведолизумабу** (учитывая более длительное время до начала действия) селективное применение #такролимуса** в стартовой дозе 0,1 мг/кг перорально два раза в день, далее доза может быть увеличена, под контролем (при возможности) уровня #такролимуса** в крови (Исследование уровня лекарственных препаратов в крови): первоначально желательные целевые значения 10-15 нг/мл, далее, после достижения ремиссии, - 5-7 нг/мл сообщалось о более длительном лечении с использованием более низких уровней от 2 до 5 нг/мл [87, 8].
Комментарии: пациентам, получающим кортикостероиды системного применения и ингибиторы кальциневрина – необходимо проведение профилактики пневмоцистной пневмонии.
Также необходим контроль креатинина (Исследование уровня креатинина в крови), глюкозы (Исследование уровня глюкозы в крови), электролитов (включая магний) (Исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови), уровни липидов (Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический), артериальное давление, при возможности, уровней ингибиторов кальциневрина (Исследование уровня циклоспорина А, Исследование уровня лекарственных препаратов в крови).
Рутинное применение #метотрексата** при ЯК у детей в настоящее время не рекомендуется, препарат назначается только в случае непереносимости тиопуринов при невозможности проведения альтернативного лечения [32, 33].
Комментарии: дозы #метотрексата** у детей с язвенным колитом изучались только в когортных исследованиях. Препарат может применяться в дозе 15 мг/м2 поверхности тела [88]. Применение #метотрексата** должно сопровождаться приемом #фолиевой кислоты** 1 мг/сут. или 5 мг/неделю [89].