1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Юношеский артрит с системным началом – мультифакторное заболевание с неизвестной этиологией и иммуноагрессивным патогенезом [1,4,5].
На ранней стадии центральным звеном патогенеза сЮА является активация врожденного звена иммунитета. Первичный антиген не известен, он может быть вирусным или бактериальным, а также стресс-сигналом. Распознавание и взаимодействие PAMPs (pathogen associated molecular patterns, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), и DAMPs (damage associated molecular patterns, молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением), которыми являются АТФ, нуклеиновые кислоты и др., а также белков S100 с мембранными рецепторами TLR4 (толл-подобный рецептор 4) клеток миелоидного ряда приводит к активации фактора транскрипции NF-kB, его транслокации в ядро клетки с последующей активацией большого числа генов, кодирующих продукцию антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов, стресс-белков и ко-стимуляционных молекул (фактор некроза опухоли α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, CD80, CD86, CD40 и др.), а также антиапоптотических белков [1,4,5].
Провоспалительные цитокины, в первую очередь ИЛ-1 и ИЛ-18, по принципу обратной связи также активируют транскрипционный фактор NF-kB, что в свою очередь приводит к персистирующему воспалительному ответу и развитию клинических и лабораторных проявлений сЮА (лихорадка, коагулопатия, повышенная сосудистая проницаемость, синовит, синтез белков острой фазы, лейкоцитоз, тромбоцитоз) [1,4,5].
С гиперпродукцией провоспалительных цитокинов связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, полиморфная сыпь, серозит, увеличение размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, деструктивный артрит; вторичный гемофагоцитарный синдром (вГФС), остеопороз) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, тромбоцитоз, гиперпродукция амилоида А, гаптоглобина, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена) [1,4,5].
ИЛ-1 – один из центральных провоспалительных цитокинов, гиперпродукция которого «запускает» сЮА. Имеется две формы цитокина: ИЛ-1α и ИЛ-1β. Доминирующей формой у человека является ИЛ-1β. Биологические свойства ИЛ-1α и ИЛ-1β сходны. ИЛ-1β регулирует воспалительные и иммунные процессы, стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, синтез других цитокинов, синтез гепатоцитами белков острой фазы, является мощным пирогеном, вызывая развитие гипервоспалительной реакции при сЮА. С гиперпродукцией ИЛ-1β также связывают развитие вГФС [1,4,5].
ИЛ-6 – цитокин, который синтезируется лимфоцитами, моноцитами, фибробластами и другими клетками в ответ на активацию Toll рецепторов, опосредованную молекулярными паттернами, ассоциированными с патогенами и повреждением клеток. Системные эффекты ИЛ-6 обеспечивают активацию гипоталамо-гипофизарной системы, усиление термогенеза и развитие лихорадки; формирование острофазового ответа, характеризующегося гиперпродукцией СРБ, амилоида А, гепсидина, фибриногена, ферритина, что приводит к развитию гипервоспалительной реакции. ИЛ-6 стимулирует секрецию гепатоцитами гепсидина, который уменьшает всасывание железа в кишечнике и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что является причиной развития дефицита железа для эритропоэза и причиной развития анемии. В повышенных концентрациях ИЛ-6 блокирует выработку адренокортикотропного гормона, кортизола и гормона роста, что приводит к развитию усталости, сонливости, депрессии, когнитивным расстройствам и отставанию в росте у детей с сЮА [1,4,5].
При воздействии триггерного фактора (вирусной и/или бактериальной инфекции) у пациентов с сЮИА развивается пироптоз – провоспалительная гибель клетки. Пироптоз запускается при связывании PAMPs вируса или DAMPs, образующихся при повреждении вирусом клеток, с Nod-подобным мембранным рецептором, который является компонентом инфламмасомы NLRP3, состоящей из сенсора (рецептор NLRP3), адаптера (апоптоз-ассоциированный белок, ASC) и эффектора (прокаспазы-1). Инфламмасома NLRP3 активирует классический воспалительный сигнальный каскад каспазы-1, которая стимулирует гиперпродукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18 из молекул-предшественников и расщепляет газдермин D. При этом N-концевой домен газдермина D образует поры в плазматической мембране, через которые во внеклеточное пространство высвобождается содержимое клетки (DAMPs) с последующим развитием и усилением воспалительной реакции, и уничтожением инфицированных клеток. Под действием PAMPs и DAMPs может активироваться и неклассический сигнальный путь через каспазы-4, -5 и -11, которые также расщепляют газдермин D с последующим развитием пироптоза. В результате программируемой гибели клеток происходит высвобождение цитокинов ИЛ-1, ИЛ-18, ИФН-γ, что в свою очередь является пусковым механизмом для развития вГФС, который является следствием неконтролируемой экспансии Т-лимфоцитов и макрофагов на фоне сниженной цитолитической активности NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов [1,4,5].
В так называемой артритической стадии сЮА, сопровождающейся развитием стойкого полиартрита, наряду с активацией врожденного иммунитета, активируется приобретенное звено иммунитета, что сопровождается пролиферацией Тh17 лимфоцитов, гиперпродукцией ИЛ-17, ИЛ-1, ФНО-альфа и др. провоспалительных цитокинов, вырабатывающихся при активации адаптивного звена иммунитета [1,4,5].