1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Вирус гепатита С (ВГС) был открыт в 1989 г. Houghton с соавторами.
Возбудитель – вирус гепатита С (ВГС) – относится к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus, имеет сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, содержит однонитевую линейную молекулу РНК протяженностью 9600 нуклеотидов. Нуклеокапсид окружен липидной оболочкой и включенными в нее белковыми структурами, кодированными РНК ВГС [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23].
В геноме ВГС выделяют две области, одна из которых (локусы core, El и E2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локусы NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) – неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Структурные белки входят в состав наружной оболочки вируса и несут на своей поверхности антигенные детерминанты вируса. Белки оболочки вируса участвуют в проникновении вируса в гепатоцит, а также в развитии специфических иммунных реакций и ускользании от иммунного ответа организма на инфицирование ВГС [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23].
Высокой нестабильностью характеризуются регионы Е1 и E2/NS1. В этих локусах наиболее часто происходят мутации, и они получили название гипервариабельного региона 1 и 2 (HVR1, HVR2). Антитела, вырабатываемые к белкам оболочки, преимущественно к HVR, обладают вируснейтрализующими свойствами, однако высокая гетерогенность этого локуса приводит к неэффективности гуморального звена иммунного ответа [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23].
Напротив, наиболее консервативными являются области, с которых считываются сердцевинный протеин и 5»-некодирующий регион E»-UTR). По генетическим различиям 5-UTR и core-региона определяют генотип ВГС. Согласно наиболее распространенной классификации, выделяют восемь генотипов ВГС [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23].
Особенность строения генома ВГС – его высокая антигенная изменчивость. Механизмы быстрой эволюции нуклеотидных последовательностей до конца не изучены. Мутации в геноме вируса в виде замены отдельных нуклеотидов со временем приводят к образованию родственной, но гетерогенной популяции изолятов, называемых квазивидами [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23].
В проникновении ВГС в клетки хозяина существенную роль играют белки Е1 и Е2. В организме человека существуют рецепторы (SR-B1, DC-SING и L-SING, CD81, липопротеины низкой плотности и т.д.), участвующие в процессе внедрения вируса в клетку. После прикрепления вируса к клетке его оболочка сливается с клеточной мембраной и вирус проникает в гепатоцит путем эндоцитоза. В цитоплазме гепатоцита происходит «раздевание» вирионов и высвобождение вирионной плюс-РНК ВГС в цитозоль. РНК ВГС не может реплицироваться в ядре, но имеет участок, с помощью которого она связывается в цитоплазме с рибосомой, и плюс-РНК ВГС выступает как матричная РНК, с которой транслируются белки вируса. В результате трансляции на рибосомах синтезируется полипротеин, из которого после нескольких расщеплений под действием протеаз клетки и вируса образуются 10 белков ВГС, которые модифицируются в зрелые белки, формируют репликативный комплекс на мембранах эндоплазматической сети, а также собираются в новые вирусные частицы и секретируются из клеток через аппарат Гольджи путем экзоцитоза. Получены данные, свидетельствующие о возможности внепеченочной репликации ВГС, например, в лимфоцитах периферической крови. Поражение клеток печени обусловлено не только прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита, но и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены ВГС [5].
Выделяют 8 генотипов (ГТ), которые обозначаются арабскими цифрами от 1 до 8, и несколько десятков субтипов ВГС, которые обозначаются латинскими буквами. Наибольшее клиническое значение имеют субтипы ГТ 1: а и b. Генотипы и субтипы различаются в последовательностях приблизительно на 30 % и 20 % соответственно. Вариабельность генома вируса обусловливает изменения в строении антигенных детерминант, которые определяют выработку специфических антител. Это препятствует элиминации вируса из организма и созданию эффективной вакцины для профилактики вирусных гепатитов [2, 3, 4, 6, 11, 16, 17, 18, 21, 23]. ВГС, по сравнению с вирусами гепатита А (ВГА) и гепатита В (ВГВ), малоустойчив во внешней среде и к действию физических и химических факторов. Он чувствителен к хлороформу, формалину, действию УФО, при температуре 60оС инактивируется через 30 минут, а при кипячении (100оС) – в течение 2 мин. [2, 3, 4].