Люмбальная пункция с определением давления СМЖ должна быть проведена при любой локализации криптококковой инфекции, поскольку криптококковый менингит может протекать асимптомно, а нормализация внутричерепного давления является важнейшим методом снижения ранней летальности.
При КТ или МРТ головного мозга у 30–40% больных криптококковым менингитом выявляют атрофию коркового слоя, у 15–25% – поражения вещества головного мозга, у 10–20% – гидроцефалию. МРТ – более эффективный метод диагностики изменений ЦНС при криптококкозе, чем КТ.
Дифференциальную диагностику криптококкового менингита проводят с инфекцией, обусловленной простейшими (Toxoplasma gondii), вирусами (JCV, CMV, EBV, HSV, VZV), бактериями (S. pneumoniae, M. tuberculosis) и другими микромицетами (Cladophialophora bantiana, Aspergillus spp. и пр.).
КТ легких – более эффективный метод диагностики криптококкоза легких, чем рентгенография. Основными радиологическими признаками криптококкоза легких являются интерстициальная инфильтрация и лимфоаденопатия, субплевральные очаги с нечеткими контурами, шаровидные образования в субплевральных отделах верхних долей и образование полостей; одиночные или множественные округлые образования, реже – плеврит. У больных СПИДом необходимо исключить пневмонию, обусловленную Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium aviumintracellulare, у больных без СПИДа – Mycobacterium tuberculosis.
Методы диагностики:
- люмбальная пункция с определением давления СМЖ (при любом клиническом варианте криптококкоза);
- общеклинический и биохимический анализ СМЖ;
- микроскопия СМЖ, других биологических жидкостей, материала из очагов поражения (окраска тушью, альциановым синим);
- посев СМЖ, крови, мочи, материала из очагов поражения;
- определение антигена C. neoformans в СМЖ и крови тестом латекс-агглютинации (Crypto-Plus, BioRad);
- МРТ или КТ головного мозга, КТ или рентгенография легких;
- выявление источника инфекции и очагов диссеминации, получение материала из очагов поражения.
Критерии диагностики:
Менингит:
- выявление C. neoformans при микроскопии или посеве СМЖ, или определение антигена C. neoformans в СМЖ.
Пневмония:
- КТили рентгенографические признаки микоза легких в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании мокроты, БАЛ, биоптата из очага поражения или определение антигена C. neoformans в крови.
Криптококкоз другой локализации:
- клинические, рентгенологические (КТ, МРТ и пр.) признаки локальной инфекции в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании материала из очага поражения.
Лечение. Основными лечебными мероприятиями являются антифунгальная терапия, коррекция внутричерепного давления и купирование или снижение выраженности факторов риска.
Выбор и продолжительность применения антимикотиков зависят от состояния больного и локализации процесса, фоновой патологии, а также от фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Амфотерицин В плохо проходит через ГЭБ, его клиническую эффективность при лечении криптококкового менингита объясняют высокой концентрацией в воспаленных менингеальных оболочках, а также фунгицидным действием. Флуцитозин хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Флуконазол и вориконазол также хорошо проходят через ГЭБ, уровень флуконазола в СМЖ составляет 52–85% от концентрации в плазме крови, вориконазола – около 50%. Кроме того, вориконазол создает высокие концентрации в веществе головного мозга.
При криптококковом менингите в начале лечения (индукция и консолидация ремиссии) назначают амфотерицин В или его липидный комплекс в сочетании с флуцитозином.
У пациентов после трансплантации органов и тканей следует использовать липидный комплекс амфотерицина В в связи с высоким риском нефротоксичности обычного амфотерицина В. После стабилизации состояния больного, которое обычно наступает через две недели, назначают флуконазол.
В качестве начальной терапии флуконазол используют только при невозможности применения амфотерицина В или его липидного комплекса, поскольку при использовании флуконазола эрадикация возбудителя из СМЖ наступает медленнее. В связи с этим в начале лечения используют высокие дозы флуконазола – 800–1200 мг/сут.
Вориконазол применяют при неэффективности или токсичности других препаратов.
При использовании азольных ЛС следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий, в т. ч. снижения эффективности азолов на фоне применения рифампицина, а также повышение токсичности некоторых антиретровирусных препаратов.
Через две недели адекватной антифунгальной терапии эрадикацию возбудителя из СМЖ отмечают у 60% больных, через 10 нед – у 70%. Определение криптококкового антигена не является методом оценки эффективности лечения в связи с его длительным персистированием в СМЖ и сыворотке крови даже при успешном лечении.
Для поддерживающей терапии используют флуконазол 200 мг/сут в течение 6–12 мес.
Антифунгальную терапию продолжают до стойкого купирования клинических признаков инфекции, устранения или стабилизации радиологических признаков, эрадикации возбудителя из СМЖ, крови и очагов поражения, а также завершения периода выраженной иммуносупрессии. У больных СПИДом антифунгальную терапию прекращают только после эффективной трехмесячной АРТ (количество СD4+ Т-лимфоцитов в крови более 100–200 кл/мкл). При последующей неэффективности АРТ применение антимикотиков следует возобновить. Продолжительность антифунгальной терапии у больных без ВИЧ-инфекции зависит от выраженности заболевания и степени иммуносупрессии, обычно – от 6 до 12 мес.
При криптококковой пневмонии или неменингеальном криптококкозе другой локализации у стабильных пациентов препаратом выбора является флуконазол, у тяжелых больных применяют схемы лечения менигита. Итраконазол или вориконазол применяют при неэффективности или невозможности применения флуконазола.