При значении МПК меропенема или дорипенема более 8,0 мкг/мл целесообразность назначения карбапенемов сомнительна, хотя следует указать на сообщения о проявлении in vitro синергизма между карбапенемами и полимиксинами или тигециклином даже при высоком уровне устойчивости к карбапенемам. Принципиально важным моментом в этом случае будет назначение двух активных антибиотиков, чаще всего это будет полимиксин и тигециклин. Возможно добавление в комбинацию третьего препарата в зависимости от результатов чувствительности (фосфомицина или аминогликозидов). Имеются сообщения об эффективности комбинации из двух карбапенемов, при этом одним из них должен быть эртапенем. Обоснованы также режимы комбинированной терапии, включающие карбапенем и ингибитор бета-лактамаз сульбактам (входящий в состав комбинированных антибиотиков ампициллин/сульбактам и цефоперазон/сульбактам), поскольку сериновые карбапенемазы класса А и D чувствительны к ингибиторам.
Механизм действия цефтазидима/авибактама заключается в подавлении активности бета-лактамаз (БЛРС, KPC, хромосомных бета-лактамаз класса С, а также OXA-48) за счет авибактама и сохранении тем самым активности цефтазидима в отношении резистентных возбудителей, в том числе устойчивых к карбапенемам представителей семейства Enterobacteriaceae и полирезистентных штаммов P. aeruginosa.
Деэскалация терапии. Терапия может быть изменена на антибиотики более узкого спектра, если не выделены возбудители, против которых была направлена эмпирическая терапия (например, P. aeruginosa, MRSA), или в том случае, если выделенный возбудитель оказался чувствителен к препаратам с более узким спектром активности (например, выделена E. coli, чувствительная к цефалоспоринам III поколения, при эмпирическом назначении карбапенема).
Подобная тактика, получившая название деэскалации терапии, в настоящее время является общепризнанной при лечении различных нозокомиальных инфекций, в том числе НП. Основное затруднение в данном случае — скорость получения результатов бактериологического исследования и оценка этиологической роли микроорганизмов, выделенных из нестерильных локусов (мокрота, эндотрахеальный аспират и пр.).
Деэскалация терапии во многом определяется структурой возбудителей НП и их резистентностью. Так, деэскалацию удалось провести только в 2,7% случаях при выделении из респираторных образцов грамотрицательных неферментирующих бактерий (таких как P. aeruginosa и Acinetobacter spp.) и в 49,3% — при обнаружении других возбудителей.
Другим вариантом деэскалационной терапии является назначение пациентам с поздней НП, с факторами риска наличия полирезистентных возбудителей или с НПИВЛ стартовой комбинированной терапии, включающей несколько антибактериальных препаратов, перекрывающих максимально широкий спектр возбудителей. В последующем на основании предварительных микробиологических данных проводится отмена отдельных препаратов. Так, при внедрении подобной тактики у пациентов с НПИВЛ удалось в течение первых 48 ч терапии провести отмену одного препарата у 36,5% и двух — у 61,5% пациентов. При этом такая высокая частота деэскалации антибактериальной терапии была достигнута несмотря на то, что в 25% случаев были выделены штаммы P. aeruginosa и в 15,4% — MRSA, и это не привело к ухудшению результатов лечения (в сравнении с историческим контролем). В данном исследовании также удалось добиться сокращения длительности терапии до 8,6 дня (в контрольной группе — 14,8 дня).
Однако предварительный анализ данных исследования ALARM, в котором отслеживались все случаи изменения антибактериальной терапии при лечении пациентов с НПИВЛ, привел к менее оптимистичным результатам. Оказалось, что в целом деэскалация терапии проводилась нечасто — менее чем в 20% случаев. Эскалация (т.е. «усиление» терапии, расширение ее спектра) была отмечена почти с такой же частотой — в 15% случаев. Возможно, это связано с тем, что в этом исследовании наиболее часто НПИВЛ была вызвана P. aeruginosa, что также послужило основной причиной необходимости эскалации режима терапии. Следует отметить, что в группе пациентов, которым потребовалась эскалация режима терапии, летальность составила почти 50% — в сравнении с 16% среди пациентов, у которых была проведена деэскалация (p = 0,001). Это является еще одним косвенным подтверждением несомненной необходимости начинать эмпирическую терапию НПИВЛ с режима, перекрывающего широкий спектр наиболее вероятных возбудителей.
В России проблемой проведения деэскалации терапии являются сложности с достоверным определением чувствительности к антибактериальным препаратам в микробиологических лабораториях и выявлением некоторых механизмов устойчивости к антибиотикам. Возможность использования этого метода оптимизации антибактериальной терапии определяется наличием в структуре лечебного учреждения лаборатории, регулярно проводящей внутренний контроль и участвующей в программах внешней оценки качества.
Наиболее реальный пример проведения деэскалации на практике — назначение при поздней НПИВЛ в эмпирическом режиме карбапенема и линезолида (ванкомицина) и коррекция терапии на следующий день по результатам микробиологического исследования: при отсутствии грамположительных кокков возможна отмена линезолида или ванкомицина, при отсутствии грамотрицательных бактерий — карбапенема.
Таким образом, при всех положительных моментах проведения деэскалации эмпирической антибактериальной терапии (клинических, микробиологических, экономических) ее возможная реализация на практике определяется соблюдением всех необходимых условий: своевременного и корректного взятия материала для микробиологического исследования, наличие качественной микробиологической лаборатории, проведения микробиологического мониторинга в отделении.
Антифунгальная терапия. Микотическая НП возникает преимущественно у иммунокомпрометированных больных. Основной возбудитель микотической НП — Aspergillus spp.; другие микромицеты (Rhizopus spp., Mucor spp., Fusarium spp. и пр.) встречаются значительно реже. Pneumocystis jirovecii обычно является возбудителем внебольничной пневмонии. Candida spp. вызывают НП крайне редко, поражение легких возможно при гематогенной диссеминации или аспирации желудочного содержимого.
Высокий риск микотической НП у больных с длительной нейтропенией (количество нейтрофилов в периферической крови меньше 500 клеток/мм3 на протяжении более 10 дней), при реакции «трансплантат против хозяина» и цитомегаловирусной инфекции после алло-ТКСК, после трансплантации легких, у пациентов с первичным иммунодефицитом (хроническая гранулематозная болезнь и пр.), а также при длительном (более 3 нед.) использовании системных ГКС (преднизолон более 0,3 мг/кг/сут) или применении иммуносупрессоров (анти-TNF, циклоспорина А и пр.).