3.1. Механизмы действия
В многочисленных исследованиях было показано действие гидразина сульфата, ингибирующее метаболизм ксенобиотиков [13, 16, 25]. Ингибирующий эффект ответственен за модифицированное гидразином сульфатом действие ксенобиотиков. В частности, было замечено резкое усиление гидразином сульфатом токсичности этанола и барбитуратов [13]. Препятствующее микросомальному окислению влияние гидразина сульфата предотвращает нормальный метаболизм этих соединений, что и ведет к резкому увеличению их токсичности. Однако ингибирование метаболизма не обязательно увеличивает токсичность ксенобиотика, все зависит от характера токсического действия ксенобиотика и его метаболитов, от соотношения доз гидразина сульфата и ксенобиотика, от последовательности и временных соотношений их введения и др. Гидразина сульфат (Сегидрин) оказывает сильное воздействие на активность и изоферментный состав митохондриальной моноаминоксидазы (МАО) опухолей [13, 16].
Препарат Сегидрин, как и другие гидразины, является конкурентным ингибитором МАО за счет связывания с активными центрами фермента. Кроме того, он оказывает и специфическое влияние на биосинтез фермента. Ингибирование МАО ведет к накоплению биогенных аминов (серотонин, адреналин и др.). Препарат Сегидрин является стабилизатором цитомембран. Причем это относится как к клеточной мембране, так и к мембранам клеточных органелл. При этом на искусственные мембраны Сегидрин не влияет [13, 16]. Препарат Сегидрин действует на активность некоторых ферментов и вмешивается в ряд биохимических процессов. Некоторую роль в действии препарата Сегидрин может играть и ингибирование глюконеогенеза. Однако главным звеном является ингибирование МАО. При этом механизм может складываться как результирующая воздействий на ряд биохимических звеньев.
Результаты клинического изучения препарата Сегидрин у 740 пациентов со ЗНО различных локализаций выявили положительное симптоматическое действие препарата, в разной степени уменьшающее тяжелые проявления болезни, у 46,5% пациентов: у 59,4% пациентов с саркомой мягких тканей, у 54,6% с ЛГМ, у 54,1% с ЗНО головы и шеи, у 53,0% с раком молочной железы, у 45,0% с раком желудка, у более 30% со ЗНО легких и лимфосаркомой. При этом у 50–70% пациентов из числа ответивших положительно на применение препарата отмечался умеренный симптоматический эффект, и у 30–50% – выраженный [13, 14, 25].
В случаях симптоматического эффекта обычно улучшение общего состояния пациента, а также уменьшение ХБС, наступает на 2–3-й неделе лечения, иногда в конце первого курса или во время 2-го. У некоторых пациентов применение препарата Сегидрин позволяет достичь уменьшения интенсивности ХБС, что позволяет им сохранить удовлетворительную физическую активность. Указанный эффект может сохраняться до 2 месяцев даже на фоне прогрессирования онкологического процесса.
Препарат, конечно, не заменит применения ОА у пациентов с ХБС высокой интенсивности, но может отсрочить их назначение, замедлить рост опиоидной толерантности. Наилучшие результаты при использовании препарата Сегидрин были получены у пациентов, получавших небольшие дозы опиоидов, ведущих относительно активный образ жизни, проводящих 50% дневного времени в постели, хотя отдельные успешные клинические случаи наблюдались и у пациентов с физической активностью 3–4 балла по ECOG [1].
К числу характерных проявлений симптоматического эффекта препарата Сегидрин относится его своеобразное психотропное действие. Уже на 2–3-й неделе приема препарата более чем у половины пациентов наступает улучшение настроения, уменьшение признаков депрессии, пациенты становятся более активными. Подобное влияние препарата Сегидрин сохранялось и при прогрессировании опухоли. Указанные эффекты, безусловно, связаны со свойством препарата Сегидрин ингибировать МАО. К ингибиторам МАО относится целый класс антидепрессантов, до сих пор используемых в психиатрии (например, ипрониазид, также являющийся производным гидразина) [15].