Кетоконазол ингибирует синтез тромбоксана и может предотвращать развитие респираторного дистресс-синдрома у септических больных. Однако исследование, проведенное у 234 пациентов, не продемонстрировало влияния кетоконазола на параметры ИВЛ и летальность.
Применение при сепсисе антитромбина III преследует две цели: антикоагулянтное действие и противовоспалительный эффект. Противовоспалительное действие антитромбина достигается за счет снижения взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, уменьшения капиллярной проницаемости. Исследование, в котором 2314 пациентов с тяжелым сепсисом получали антитромбин III, не продемонстрировало снижения 28-суточной летальности.
Иммуноглобулины выполняют одну из ключевых функ- ций в процессах воспаления, нейтрализуя возбудителей инфекции и являясь связующим звеном между различными типами клеток. Иммуноглобулины (в первую очередь классов М и G) осуществляют опсонизацию инфекционных агентов и облегчают их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; повышают бактерицидную активность фагоцитов и способствуют комплемент-опосредованному лизису возбудителей; увеличи- вают клиренс бактериальных экзо- и эндотоксинов; снижают гиперсекрецию провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6), нейтрализуют активированные компоненты комплемента С3b и С4b.
Результаты метаанализа клинических исследований, проведенного кохрейновской группой, показали, что использование внутривенного иммуноглобулина (содержит только Ig G) в качестве иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока снижает летальность (относительный риск = 0,73). Еще более эффективным является применение обогащенного иммуноглобулина (препарат пентаглобин), содержащего все важнейшие классы иммуноглобулинов: Ig G, Ig M, Ig А. Относительный риск снижается до 0,48 — уровень доказательности I. Этот факт свидетельствует о том, что обога- щенный иммуноглобулин вдвое уменьшает летальность у больных сепсисом. Наилучшие результаты были получены у пациентов с тяжелым сепсисом (APACHE II — 20—25 баллов) и в раннюю фазу септического шока («теплый шок») — уровень доказательности III. Обычный режим дозирования пентаглобина: 5 мл/кг массы тела в течение трех дней подряд со скоростью 28 мл/ч.
Обогащенный иммуноглобулин (пентаглобин) содержит: Ig G — 76%, Ig M — 12%, Ig A — 12%. Его более высокая по сравнению с обычным иммуноглобулином активность связана прежде всего с наличием Ig M. Ig M имеет пентамерную структуру и по своим способностям к опсонизации, нейтрализации токсинов, активации и регулированию системы комплемента в тысячи раз превосходит Ig G.
В клинических исследованиях доказана эффективность обогащенного иммуноглобулина при нейтропении, иммуноло- гической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний.
Исследования по изучению новых препаратов, эффективных в моделях сепсиса на животных, внушают определенный оптимизм. Интерферон способен восстанавливать экспрессию макрофагами HLA-DR и продукцию TNF-a.
Применение антител против активированного комплемента (С5а) снижает частоту бактериемии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость.
Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов (ФУМ), защищает крыс от перитонита.
Окись азота (NО) — эндогенный вазодилататор, синтезируемый NO-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (N-метил-L-аргинин) восстанавливает артериальное давление.
В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое количество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при системном воспалении. Изучаются возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.
В сводной таблице 2 представлены результаты исследований эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса (категории доказательности А, В, С).
Причины неудач иммунокорригирующей терапии сепсиса:
- трудности в выборе момента проведения, вида и продолжительности иммунокорригирующей терапии ввиду большого количества разнонаправленных и одновремен- но происходящих изменений в иммунной системе;
- высокая стабильность каждого из звеньев иммунитета по отношению к внешним воздействиям и коррекции;
- наличие большого количества обратных связей в иммунной системе;
- непосредственное и совместное участие в патогенезе сепсиса иммунной, нейроэндокринной систем и системы коагуляции;
- существенные различия между моделями сепсиса у животных и проводимыми клиническими испытаниями.
Таблица 2
Результаты исследований эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса
| Препарат | Результат исследования | Автор, дата |
| G-CSF (филграстим) | Не снижает 28-суточную летальность | R. K. Rott, 2003 |
| Антитела к эндотоксину (Е5) | Не снижают летальность у пациентов без шока | R. C. Bone, 1995 |
| Антитела к общему эндотоксину энтеробактерий | Не снижают летальность | T. E. Albertson, 2003 |
| Пентоксифиллин | Снижение летальности — 100 новорожденных | R. Lauterbach, 1999 |
| Кортикостероиды | Используют малые дозы Стабилизация гемодинамики | D. Annane, 2002 D. Keh, 2003 |
| Антагонист рецептора IL-1 | Не снижает летальность | S. M. Opal, 1997 |
| Антитела к TNF-a | Не снижают 28-суточную летальность | E. Abraham, 1997; 1998 |
| Антагонист рецептора PAF | Не снижает летальность | J. F. Dhainaut, 1998 |
| Ингибиторы циклооксигеназы | Не снижают летальность | F. Zeni, 1997 |
| Антитромбин III | Не снижает летальность | B. L. Warren, 2001 |
| Кетоконазол | Не снижает летальность | The ARDS network, 2000 |
| Иммуноглобулины (G + М) | Значительно снижают летальность | M. M. Alejandria, 2002 |
| Интерферон-g | Эффективны в экспериментальных | R. S. Hotchkiss, 2003 |
| Антитела к С5а | моделях на животных | |
| Антитела к ФУМ | | |
| Ингибиторы NО | | |
| Антиоксиданты | | |