Раздел 3. Современные проблемы и распространение антибиотикорезистентности в РФ

В настоящий момент известно, что применение антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведет к закономерному росту устойчивости последних к используемым препаратам. Настораживающим фактом является и то, что в последнее десятилетие выделение резистентных возбудителей от пациентов с внебольничными инфекциями уже является «нормальным» явлением. Действительно, клинически значимый рост устойчивости к пенициллину и макролидам впервые продемонстрировали пневмококки – возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей [1]. Проблема селекции внебольничных MRSA и вызванных ими инфекций кожи и мягких тканей уже стала реальной в ряде зарубежных стран [2, 3]. В начале текущего тысячелетия исследователями отмечена тенденция роста продукции БЛРС грамотрицательными энтеробактериями – возбудителями осложненных абдоминальных инфекций [4].

Другим, еще более негативным феноменом использования АМП является и «параллельный ущерб», заключающийся в селекции полирезистентных микроорганизмов. Отличительным моментом параллельного ущерба как более широкого понятия является селекция резистентности не только и не столько среди штаммов возбудителей, на которых была направлена антибактериальная терапия, но и среди микроорганизмов, не являвшихся этиологически значимыми, более того – среди микроорганизмов, изначально даже не входивших в спектр активности препарата.

В свете концепции параллельного ущерба, в зоне «особого внимания» находятся как ряд устойчивых к антибиотикам возбудителей, так и некоторые классы АМП, использование которых сопровождается повышенным риском селекции таких микроорганизмов. Продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), метициллинорезистентный S. aureus (MRSA), ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE), неферментирующие продуценты метало-бета-лактамаз (МБЛ), C. difficile и некоторые штаммы энтеробактерий вызывают множество неоднородных, но преимущественно тяжелых инфекционных процессов, большинство из которых имеет нозокомиальную природу. Цефалоспорины относятся к наиболее часто используемому классу АМП, тем не менее, согласно данным исследований, они же являются и наиболее «неблагонадежными» антибиотиками, использование которых сопровождается выраженным параллельным ущербом. Карбапенемы и комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз являются в этом смысле относительно безопасными [5, 6 , 7].

Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в многоцентровом исследовании антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России (РеВАНШ), частота выделения БЛРС-продуцирующих энтеробактерий составляет 70,1% (n=726), причем подобный феномен характерен для 90,0% (n=334) штаммов K. pneumoniae и 67,4% (n=205) штаммов E. coli [8]. Эти неутешительные данные свидетельствуют, что для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, цефалоспорины, а также фторхинолоны не могут рассматриваться как адекватные средства.

В настоящее время при планировании эмпирической антибактериальной терапии следует учитывать возможность этиологической роли энтеробактерий и ацинетобактеров, устойчивых к карбапенемам. К наиболее негативной тенденции последних 5 лет следует отнести появление в России устойчивости к карбапенемам, связанной с продукцией различных карбапенемаз (KPC-типа, NDM-типа, VIM-типа, OXA-48-типа и др.). Более того, с возрастающей частотой регистрируются вспышки госпитальных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, а в отдельных стационарах формируются эндемичные очаги их распространения. Данные о распространении карбапенемазопродуцирующих энтеробактерий и ацинетобактеров на территории РФ крайне фрагментарны, имеются единичные публикации и достаточно многочисленные неопубликованные данные. В Санкт-Петербурге обнаружены представители всех 4-х глобально распространенных групп. Из Москвы и других регионов сообщают преимущественно о распространении карбапенемаз ОХА-48-типа. Есть все основания предполагать, что в обозримом будущем частота выделения карбапенемопродуцирующих энтеробактерий будет возрастать, так же как будет возрастать и количество охваченных регионов.

Поэтому следует учитывать, что в настоящее время карбапенемы не являются такими же надежными и адекватными антибактериальными средствами при эмпирической терапии НП как ранее, и неудачи лечения этими антибиотиками возможны из-за устойчивых к ним возбудителей. Для продуцентов карбапенемаз характерна высокая частота ассоциированной устойчивости к антибиотикам разных групп, зачастую они сохраняют чувствительность только к тигециклину и полимиксинам (полимиксину В и колистину).

К сожалению, антибиотикорезистентность характерна не только для нозокомиальных штаммов микроорганизмов. В Европейском исследовании показано, что при внебольничных осложненных абдоминальных инфекциях выявлются энтеробактерии, продуцирующие БЛРС [9]. Важно отметить, что продуценты БЛРС характеризуются более высокой устойчивостью практически ко всем классам АМП. Как показало цитируемое исследование, только карбапенемы сохраняли высокую активность по отношению к энтеробактериям вне зависимости от наличия или отсутствия продукции ими БЛРС. В российском пилотном многоцентровом исследовании этиологии и антибиотикорезистентости возбудителей перитонитов установлено, что E. coli и Klebsiella spp. являлись наиболее частыми возбудителями перитонитов как внебольничной, так и нозокомиальной этиологии. Обобщенные данные свидетельствуют о более высоком уровне антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов возбудителей по сравнению с внебольничными: продукция БЛРС была выявлена у 21% внебольничных и 59% нозокомиальных штаммов, причем первое является довольно неожиданным и неприятным сюрпризом.

Результаты большого количества исследований подтверждают зависимость между использованием цефалоспоринов и риском колонизации или инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий. Так, анализируя вспышки инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями в нескольких больницах Бруклина, авторы показали, что потребление цефалоспоринов и азтреонама прямо коррелирует с частотой выделения БЛРС-продуцирующей K. pneumoniae и полирезистентных A. baumannii (p=0,05 и 0,03 соответственно) [10, 11].

Другие исследования, имеющие дизайн «случай-контроль», продемонстрировали зависимость между предшествующим использованием цефалоспоринов III поколения и риском инфицирования или колонизации БЛРС-продуцирующими энтеробактериями [12, 13]. В проспективных исследованиях, в которые были включены 12 больниц по всему миру и 13 больниц в Испании, также показано, что применение цефалоспоринов является фактором риска развития инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими K. pneumoniae и E. coli (ОШ=3,9 и 6,0 соответственно) [14, 15].

Терапия цефалоспоринами в предшествующие 30 дней является независимым фактором риска (ОШ=10,8) инфицирования стабильно дерепрессированными продуцентами бета-лактамаз класса AmpC (K. pneumoniae и E. coli), что было подтверждено в исследовании типа «случай-контроль», проведенном в многопрофильном стационаре [16].

Особую озабоченность вызывает рост частоты нозокомиальных инфекций, вызванных МБЛ-продуцирующими неферментирующими возбудителями, в частности P.aeruginosa. Приобретая способность к синтезу МБЛ, возбудитель становится устойчивым к карбапенемам. Частота выделения МБЛ-продуцирующей синегнойной палочки в отдельных стационарах России может достигать 20%, поэтому особенно важными представляются результаты исследования, свидетельствующие, что использование фторхинолонов сопровождается наибольшим риском (ОШ=3,5) последующего возникновения инфекций, вызванных столь проблемным возбудителем [8, 17]. Последнее положение также находит подтверждение в недавнем исследовании, проведенном в ожоговом ОРИТ, где на протяжении 5 лет изучены 203 уникальных штамма синегнойной палочки. Было установлено, что предшествующее использование ципрофлоксацина тесно связано с повышением устойчивости возбудителя как к самому препарату, так и к имипенему (коэффициент корреляции – 0,89, р≤0,05) [18].

В России в отделениях с интенсивным использованием АМП частота выделения S. aureus среди всех грамположительных возбудителей составляет 75,0% (n=577), причем более половины из них (54,4%, n=314) устойчивы к метициллину. Подобная картина является весьма настораживающей, если принять во внимание тяжесть и трудности терапии инфекций кожи и мягких тканей или инфекций дыхательных путей, вызванных MRSA. Однако подавляющее большинство штаммов MRSA пока сохраняет чувствительность к ванкомицину и линезолиду. Частота выделения VRE в стационарах России составляет 0,6% и на сегодняшний день не является серьезной клинической проблемой в отличие от ряда зарубежных стран [8].

Согласно данным крупнейшего систематического обзора и метаанализа 76 исследований, в которые было включено 24230 пациентов, предшествующее использование АМП повышает риск развития MRSA-инфекции в 1,8 раза (р<0,001), причем относительный риск (ОР) для отдельных классов антибиотиков, таких, как ФХ, гликопептиды и ЦС, составил 3,1, 2,9 и 2,2 соответственно [19].

Анализ потребления АМП с помощью технологии DDD в 8 отделениях хирургического и терапевтического профиля также подтвердил роль предшествующей терапии ципрофлоксацином как фактора риска MRSA-инфекции (p=0,02) [20]. Интересны данные о влиянии субингибирующих концентраций фторхинолонов на штаммы MRSA, в результате чего индуцируется продукция фибронектин-связывающих белков, являющихся одним из факторов адгезии возбудителя [21].

Коварство и широту параллельного ущерба демонстрирует пример с влиянием цефалоспоринов на распространенность штаммов VRE. Как известно, цефалоспорины не обладают значимой активностью в отношении энтерококков, однако ряд исследователей сообщает об имеющейся зависимости между уровнем потребления цефалоспоринов и частотой выделения VRE [6, 22].

Особняком при рассмотрении различных проявлений параллельного ущерба стоит проблема селекции C. difficile. Будучи анаэробом и обладая природной устойчивостью к большинству АМП, при нарушении баланса микрофлоры желудочно-кишечного тракта вследствие приема антибиотиков, C. difficile вызывает различную по степени тяжести диарею, от нетяжелой до жизнеугрожающей. К сожалению, национальные данные, касающиеся эпидемиологии этого вида инфекций, отсутствуют, хотя зарубежные источники относят антибиотикоассоциированную диарею к группе наиболее частых осложнений АБТ у госпитализированных больных [23].

В настоящее время доступны результаты множества исследований, демонстрирующих взаимосвязь между предшествующим использованием цефалоспоринов и развитием антибиотик-ассоциированной диареи [24-26]. Напротив, тотальное ограничение использования инъекционных цефалоспоринов III поколения (на 92%) приводит к снижению частоты возникновения подобной диареи в два раза [27].

Роль фторхинолонов в возникновении антибиотикоассоциированной диареи до настоящего времени остается неясной. Еще недавно считали, что использование фторхинолонов сопровождается относительно низким риском развития такого осложнения, однако исследования последнего времени подтверждают возможную зависимость между применением фторхинолонов и возникновением антибиотик-ассоциированной диареи [28-30]. Так, при исследовании вспышки заболевания было показано, что наряду с цефтриаксоном и клиндамицином использование фторхинолонов является независимым фактором риска диареи (ОШ = 5,4, 4,8 и 2,0 соответственно) [31].

Немаловажным аспектом для снижения роста резистентности и селекции возбудителей является не только рациональное применение АМП, но, прежде всего, вопрос необходимости использования данного класса лекарственных средств вообще. Известно, что назначение пациентам (особенно находящимся в ОРИТ) АМП при отсутствии показаний, т.е. развившегося инфекционного процесса, сопровождается риском как селекции устойчивых штаммов патогенов, так и риском инфицирования еще более резистентными штаммами [32-35]. Для определения показаний к назначению АМП следует использовать не только клинические признаки инфекционного процесса, которые зачастую неспецифичны, но и объективные показатели, полученные при проведении микробиологических и других методов исследований [36]. При ряде инфекционных заболеваний хорошо себя зарекомендовали экспресс-методы определения бактериальных антигенов в моче, а также методика выявления антигенов в любом клиническом материале с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Полезным может оказаться тест на определение уровня неспецифического сывороточного маркера инфекции – прокальцитонина [37-38].

С учетом роста общего уровня устойчивости патогенов к АМП с особой остротой встает вопрос выбора адекватной эмпирической антибактериальной терапии, причем не только жизнеугрожающих инфекций нозокомиального происхождения, но и внебольничных. В связи с этим целесообразной представляется стратификация пациентов по факторам риска наличия резистентных или полирезистентных микроорганизмов в качестве возбудителей инфекций. Подобного рода подход позволит более достоверно оценить риски, связанные с устойчивостью патогенов и изначально сделать выбор в сторону препаратов, способных преодолеть механизмы резистентности, снизив тем самым темпы дальнейшего распространения «проблемного» микроорганизма. Ключевыми параметрами стратификации пациентов могут выступать факты предшествующей АБТ, как и предшествующий (текущий) контакт с системой здравоохранения, а также наличие тяжелой сопутствующей патологии.