5. Альтернативные препараты для старта терапии
Отнесение препарата к альтернативным (применительно к ситуации выбора стартового препарата в качестве монотерапии) обусловлено не столько характеристиками сахароснижающего потенциала, сколько присутствием любого из следующих факторов: увеличение риска гипогликемий, увеличение массы тела, значимые побочные эффекты, недостаточная длительность клинического применения в Российской Федерации.
На настоящий момент к альтернативным препаратам для старта терапии предлагается относить:
- препараты сульфонилмочевины;
- глиниды (меглитиниды);
- тиазолидиндионы (глитазоны);
- ингибиторы альфа-глюкозидаз;
- ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (глифлозины).
Препараты сульфонилмочевины (СМ) при исходном уровне НbА1с 6,5–7,5% не являются средствами первого ряда. Серьезным ограничением их применения является риск развития гипогликемий и прибавка массы тела. Поэтому назначение этих препаратов при данном уровне НbА1с оправдано только при отсутствии избыточной массы тела или ожирения (что свидетельствует в пользу сниженной секреции инсулина у конкретного пациента), при наличии непереносимости или противопоказаний к применению препаратов с низким риском гипогликемии. Из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлазида модифицированного высвобождения или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства, поскольку его применение ассоциировано с наиболее высоким риском гипогликемий [19]. Также его назначение не рекомендовано у лиц пожилого возраста и при ХБП 3 ст. и более.
Глиниды (репаглинид, натеглинид), как и препараты СМ, ассоциируются с риском гипогликемий и увеличением массы тела. Показаны для лиц с отсутствием избыточной массы тела или ожирения, т.е. с признаками недостаточной секреции инсулина.
Тиазолидиндионы (ТЗД) (пиоглитазон, росиглитазон). Несмотря на чрезвычайно благоприятный метаболический профиль действия (снижение инсулинорезистентности, сахароснижающий эффект без риска развития гипогликемии, гиполипидемический эффект, данные о сохранении функции β-клеток), использование этих препаратов имеет весьма серьезные ограничения. C 2010 г. росиглитазон по решению Европейского медицинского агентства (ЕМЕА) изъят с рынка в связи с негативными сердечно-сосудистыми эффектами, а в США наложены ограничения к применению этого препарата. Однако позиция FDA впоследствии была пересмотрена в сторону меньшей определенности в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых событий на фоне приема росиглитазона [20]. Также крупный мультипопуляционный анализ (данные 1,01 млн пациентов, более 5,9 млн пациенто-лет наблюдения) не выявил ассоциации между приемом пиоглитазона и риском развития рака мочевого пузыря [21]. Тем не менее, реально применяемым представителем этого класса препаратов в большинстве стран мира и в России остается только пиоглитазон. Общим негативным эффектом глитазонов является прибавка массы тела, возможность развития отеков, повышенный риск развития переломов трубчатых костей и сердечной недостаточности. Пиоглитазон рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с выраженной инсулинорезистентностью, отсутствием сердечно-сосудистой патологии в случае непереносимости или противопоказаний к применению препаратов первого ряда.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) обладают относительно скромным сахароснижающим потенциалом и выраженными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, что обусловливает крайне низкую приверженность к лечению у пациентов. Препарат не оказывает системного действия, не вызывает гипогликемий, снижает главным образом уровень постпрандиальной гликемии. В качестве монотерапии может быть рекомендован пациентам при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда выбора.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) (дапаглифлозин, эмпаглифлозин (в 2015 г. ожидается регистрация в РФ препарата канаглифлозин)). Внедрение в клиническую практику этого принципиально нового класса сахароснижающих средств является одним из важных факторов, обусловивших потребность в обновлении Консенсуса 2011 г. Отнесение препаратов группы иНГЛТ-2 к альтернативным препаратам для старта терапии обусловлено отсутствием длительного опыта их применения в Российской Федерации.
Терапевтический потенциал по снижению НbА1с этой группы препаратов составляет 0,8–0,9%. Препараты иНГЛТ–2 снижают реабсорбцию глюкозы в почках и увеличивают экскрецию глюкозы с мочой до 60–80 г/сут. Механизм действия иНГЛТ-2 является инсулин-независимым, поэтому они не только обладают низким риском развития гипогликемий, но и могут применяться при любой длительности заболевания, в том числе на фоне значительного снижения инсулиновой секреции [22].
Дополнительными преимуществами этой группы является умеренное снижение веса (в среднем около 2 кг) и снижение артериального давления (систолического на 2–4 мм рт.ст., диастолического на 1–2 мм рт.ст.). В клинических исследованиях показана тенденция к снижению уровня мочевой кислоты в плазме крови и снижению альбуминурии (хотя эти данные требуют дальнейшего изучения) [22].
С учетом особенностей механизма действия могут сочетаться со всеми основными классами сахароснижающих препаратов, что отражено в обновленных рекомендательных документах по лечению СД2 ведущих международных профессиональных ассоциаций (однако комбинация иНГЛТ-2 и аГПП-1 остается неизученной) [4, 23]. В клинических исследованиях использование иНГЛТ-2 в комбинации с инсулином сопровождалось снижением дозы последнего [24].
Побочные эффекты терапии иНГЛТ-2 преимущественно включают генитальные микотические инфекции (их частота на 11% выше у женщин и на 4% у мужчин по сравнению с плацебо), также повышен риск инфекций мочевыводящих путей. В связи с тем, что иНГЛТ-2 обладают эффектом умеренного осмотического диуреза, существует риск развития симптомов гиповолемии и гипотензии, поэтому требуется осторожность при назначении лицам пожилого возраста и принимающим диуретики. Может иметь место небольшое обратимое повышение уровня креатинина. Вследствие особенностей механизма действия препараты менее эффективны у лиц со сниженной СКФ (инструкции отдельных препаратов различаются в отношении лимитирующего уровня СКФ). Предварительно выполненные анализы совокупных данных завершенных рандомизированных исследований с применением иНГЛТ-2 продемонстрировали сердечно-сосудистую безопасность этих препаратов, тем не менее, окончательные выводы об отсутствии повышения сердечно-сосудистого риска можно будет сделать по мере завершения крупных проспективных исследований [25].