Туберозный склероз

Туберозный склероз (ТС) — это наследственное заболевание из группы факоматозов, которое характеризуется широким спектром клинических проявлений и прогрессирующим течением. При этом заболевании развиваются множественные доброкачественные опухоли (гамартомы) и другие изменения в различных органах, в том числе в коже, головном мозге, глазах, почках, печени, легких и сердце. Bourneville описал неврологические проявления заболевания в 1880 г.

Частота ТС - 1:6000 - 10 000. Тип наследования – аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабильной экспрессивностью. Приблизительно 2/3 всех случаев заболевания обусловлены новыми (спонтанными) мутациями.

ТС – генетически гетерогенное заболевание. Выделяют ТС 1-го типа, обусловленный мутацией в гене TSC1, локализованном на 9 хромосоме (9q34), кодирующем белок гамартин. Приблизительно 10-30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1. ТС 2-го типа, обусловленный мутацией в гене TSC2, локализован на 16 хромосоме (16р13) и кодирует белок туберин. Показано, что у пациентов с мутацией TSC1 заболевание течет более мягко, а мутации в гене TSC2 обуславливают более тяжелое течение заболевания.

Гены TSC1 и TSC2 являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Гиперактивация каскада mTORC1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации. Туберозный склероз обусловлен мутацией генов TSC1 или TSC2, содержащейся во всех клетках организма. При возникновении опухоли в клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит новая мутация второго парного аллеля этого же гена.

Диагностика заболевания основывается на совокупности клинических симптомов и данных лабораторных исследований. ТС можно диагностировать внутриутробно, используя ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию, чтобы выявить ранние изменения головного мозга и сердца. Однако в большинстве случаев ТС диагностируется в грудном или раннем детском возрасте.

В 1998 г. на согласительной конференции Национального института здоровья (NIH) США клинические признаки ТС были разделены на большие и малые критерии. Для постановки несомненного (окончательного) диагноза ТС необходимо наличие двух больших или одного большого и двух малых критериев. Рекомендации по диагностике были обновлены в 2012 г.

Таблица 4. Диагностические критерии ТС.

Потвержденная патогенная мутация генов TSC1 или TSC2 является достаточной для постановки диагноза ТС.

Поражение ЦНС при туберозном склерозе представлены туберами (95-100%), субэпендимальными узлами (95-98%), радиальными миграционными трактами (30-95%), субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (5-20%). 

Туберы представляют собой участки фокальной корковой дисплазии со сниженным числом ГАМКергических нейронов и характеризуются потерей классической 6-слойной цитоархитектуры коры мозга. Туберы единичные или множественные, размером от нескольких мм до нескольких см, располагаются над одной или несколькими прилегающими бороздами. В 54% случаев туберы кальцифицированы. Существует топографическая связь между наличием фокуса на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ. Эпилептические приступы могут исходить из нормальной коры, окружающей тубер, которая является зоной «перевозбужденных» нейронов. Тубер может быть и неэпилептогенным. 

Субэпендимальные узлы (СЭУ) - множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберсов и СЭУ.

Радиальные миграционные тракты, т. е. поражение белого вещества головного мозга, представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, являются эпилептогенными зонами.

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА) представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Опухоль располагается у отверстия Монро, достигая в диаметре более 5 мм, с подтвержденным ростом, накапливает контрастный препарат. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии.

СЭГА чаще наблюдаются при TSC2, обычно появляются в возрасте 4-10 лет, но иногда появляются антенатально или в период новорожденности, трансформация СЭУ в СЭГА чаще всего происходит в первые два десятилетия жизни. При увеличении диаметра до 10 мм и более опухоли могут нарушать циркуляцию ЦСЖ и приводить к прогрессирующему увеличению размеров боковых желудочков и повышению внутричерепного давления.

Симптоматическая эпилепсия наблюдается у 92% больных ТС. У 63% больных эпилептические приступы появляются на первом году жизни. Типы судорог включают: инфантильные спазмы (38% больных), фокальные приступы. У 1/3 пациентов судороги резистентны к противоэпилептической терапии. У 30% больных выявляется глубокая умственная отсталость. Нарушения поведения у больных с ТС представлены аутизмом, агрессией. аутоагрессией, гиперактивностью, описаны нарушения сна.

Кожные изменения при ТС представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками «шагреневой кожи», околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос.

Гипопигментные пятна являются одним из наиболее частых кожных проявлений ТС (90% ). Могут обнаруживаться с рождения и являются одним из первых манифестных признаков заблолевания. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Число гипопигментных пятен варьирует от 3-4 до 100 и более. Наиболее характерная форма пятна –овальная, похожая на лист ясеня. Размеры варьируют от 1 до 12 см. Реже встречается множество мелких пятен по типу «конфетти». Описаны также пигментные пятна цвета «кофе с молоком» (16% случаев).

Ангиофибромы лица (47-90%) встречаются у детей старше 5 лет, представляют собой папулы 1-4 мм в диаметре с гладкой поверхностью розового или красного цвета, располагающиеся симметрично на щеках, носу и подбородке по типу «крыльев бабочки».

Участок «шагреневой кожи» (50% ) представляет собой соединительнотканный невус, который появляется, как правило, на втором десятилетии жизни и располагается в пояснично-крестцовой области.

Фиброзные бляшки (20-40% случаев) появляются на первом году жизни и являются одним из первых признаков заболевания. Фиброзные бляшки шероховатые на ощупь, выступают над окружающей кожей, чаще локализуются на лбу, иногда на волосистой части головы.

Околоногтевые фибромы (17-52% ) представляют собой тусклые, красные или мясного цвета папулы или узелки, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки. Обычно появляются на втором десятилетии жизни, чаще на ногах, более характерны для женщин.

Мягкие фибромы (30% больных) – это множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище, конечностях.

Поражение сердца при ТС представлено рабдомиомами – опухолевидными образованиями, возникающими в связи с неправильным формированием эмбриональных тканевых комплексов. Этот тип опухолей характеризуется интраэкстрамуральным или экстрамуральным ростом. По количеству рабдомиомы могут быть в виде единичного узла или множественными (45-92% случаев). Опухоли располагаются в желудочках, чаще в левом, чем в правом, межжелудочковой перегородке, папиллярных мышцах. Клинические симптомы рабдомиом у детей различаются в зависимости от возраста, относительных размеров и локализации опухоли. Основными симптомами является сердечная недостаточность, предсердные и желудочковые аритмии, блокады сердца, шумы, гидроперикард, кардиомегалия.

Поражение органа зрения представлено гамартомами. У большинства больных гамартомы существуют бессимптомно и не претерпевают изменений в течение жизни больного или постепенно регрессируют.

Патология почек занимает третье по частоте место среди клинических проявлений ТС и представлена ангиомиолипомами и кистами почек. Ангиомиолипомы — наиболее частое проявление ТС (80% пациентов). Осложнениями ангиомиолипом почек являются гематурия и кровотечения. Кисты почек обнаруживаются у 20% мужчин и 9% женщин с ТС. Патология почек, как правило, прогрессирует и приводит к формированию хронической почечной недостаточности.

Поражение легких представлено лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ), который обнаруживается у 30-40% больных. В зависимости от степени выраженности и распространенности заболевания макроскопические изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. ЛАМ проявляются прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами, накоплением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья.

Таблица 5. Возраст больных к периоду манифестации симптомов ТС.

До 2012 года лечение ТС носило симптоматический характер. В 2012 году был зарегистрирован препарат эверолимус (торговое название афинитор), который влияет на основное звено патогенеза при ТС (является ингибитором сигнального пути mTOR) и уменьшает рост опухолей в ЦНС и почках. Препарат также способствует уменьшению числа эпилептических приступов и снижает степень выраженности ангиофибром лица.

Эверолимус назначается пациентам с СЭГА, у которых невозможно проведение нейрохирургического лечения или оно сопряжено с большим риском. Назначение эверолимуса показано больным с ТС в возрасте старше 3 лет, имеющим СЭГА, если имеются противопоказания к хирургическому лечению: