Туберозный склероз (ТС) — это наследственное заболевание из группы факоматозов, которое характеризуется широким спектром клинических проявлений и прогрессирующим течением. При этом заболевании развиваются множественные доброкачественные опухоли (гамартомы) и другие изменения в различных органах, в том числе в коже, головном мозге, глазах, почках, печени, легких и сердце. Bourneville описал неврологические проявления заболевания в 1880 г.
Частота ТС - 1:6000 - 10 000. Тип наследования – аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабильной экспрессивностью. Приблизительно 2/3 всех случаев заболевания обусловлены новыми (спонтанными) мутациями.
ТС – генетически гетерогенное заболевание. Выделяют ТС 1-го типа, обусловленный мутацией в гене TSC1, локализованном на 9 хромосоме (9q34), кодирующем белок гамартин. Приблизительно 10-30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1. ТС 2-го типа, обусловленный мутацией в гене TSC2, локализован на 16 хромосоме (16р13) и кодирует белок туберин. Показано, что у пациентов с мутацией TSC1 заболевание течет более мягко, а мутации в гене TSC2 обуславливают более тяжелое течение заболевания.
Гены TSC1 и TSC2 являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Гиперактивация каскада mTORC1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации. Туберозный склероз обусловлен мутацией генов TSC1 или TSC2, содержащейся во всех клетках организма. При возникновении опухоли в клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит новая мутация второго парного аллеля этого же гена.
Диагностика заболевания основывается на совокупности клинических симптомов и данных лабораторных исследований. ТС можно диагностировать внутриутробно, используя ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию, чтобы выявить ранние изменения головного мозга и сердца. Однако в большинстве случаев ТС диагностируется в грудном или раннем детском возрасте.
В 1998 г. на согласительной конференции Национального института здоровья (NIH) США клинические признаки ТС были разделены на большие и малые критерии. Для постановки несомненного (окончательного) диагноза ТС необходимо наличие двух больших или одного большого и двух малых критериев. Рекомендации по диагностике были обновлены в 2012 г.
Таблица 4. Диагностические критерии ТС.
| Большие критерии: | Малые критерии: |
| Гипопигментированные пятна (≥ 3) | Пятна типа конфетти на коже |
| Ангиофибромы (≥ 3) или бляшки на лбу | Дефекты эмали зубов (≥3) |
| Ногтевые фибромы (≥2) | Фибромы полости рта (≥2) |
| Пятна «шагреневой кожи» или множественная коллагенома | Депигментированные пятна сетчатки |
| Множественные гамартомы сетчатки | Множественные кисты почек |
| Кортикальная дисплазия (≥3) | Непочечная гамартома |
| Субэпендимальные узлы (≥2) | |
| Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (≥2) | |
| Рабдомиома сердца | |
| Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) | |
| Ангиомиолипомы почек (≥2) | |
Потвержденная патогенная мутация генов TSC1 или TSC2 является достаточной для постановки диагноза ТС.
Поражение ЦНС при туберозном склерозе представлены туберами (95-100%), субэпендимальными узлами (95-98%), радиальными миграционными трактами (30-95%), субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (5-20%).
Туберы представляют собой участки фокальной корковой дисплазии со сниженным числом ГАМКергических нейронов и характеризуются потерей классической 6-слойной цитоархитектуры коры мозга. Туберы единичные или множественные, размером от нескольких мм до нескольких см, располагаются над одной или несколькими прилегающими бороздами. В 54% случаев туберы кальцифицированы. Существует топографическая связь между наличием фокуса на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ. Эпилептические приступы могут исходить из нормальной коры, окружающей тубер, которая является зоной «перевозбужденных» нейронов. Тубер может быть и неэпилептогенным.
Субэпендимальные узлы (СЭУ) - множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберсов и СЭУ.
Радиальные миграционные тракты, т. е. поражение белого вещества головного мозга, представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, являются эпилептогенными зонами.
Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА) представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Опухоль располагается у отверстия Монро, достигая в диаметре более 5 мм, с подтвержденным ростом, накапливает контрастный препарат. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии.
СЭГА чаще наблюдаются при TSC2, обычно появляются в возрасте 4-10 лет, но иногда появляются антенатально или в период новорожденности, трансформация СЭУ в СЭГА чаще всего происходит в первые два десятилетия жизни. При увеличении диаметра до 10 мм и более опухоли могут нарушать циркуляцию ЦСЖ и приводить к прогрессирующему увеличению размеров боковых желудочков и повышению внутричерепного давления.