ПРЕДИСЛОВИЕ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Основным элементом атеросклеротического поражения является АСБ. По мере увеличения объема она вызывает сужение просвета артерии и способствует нарушению кровотока. Накопление липидов в сердцевине бляшки сопровождается увеличением ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эластаз, металлопротеиназ) истончается и при определенных условиях может разорваться. Разрыв бляшки сопровождается активацией коагуляционного каскада крови, агрегацией тромбоцитов с образованием тромба, блокирующего просвет сосуда, и появлением характерных клинических проявлений ишемии органа, кровоснабжаемого пораженной артерией.

АСБ могут быть стабильными и нестабильными. Такая дифференциация для клинициста даже более важна, чем степень стенозирования артерии. Стабильные бляшки характеризуются толстой, плотной фиброзной покрышкой, богатой коллагеном. Такие АСБ медленно растут в течение многих лет, они могут не оказывать значимого влияния на кровоснабжение органов. Нестабильные бляшки характеризуются тонкой (< 65 мкм) фиброзной капсулой, признаками активного воспаления (инфильтрация фиброзной покрышки клетками воспаления, в основном макрофагами, активированными Т-клетками и тучными клетками), крупным липидным ядром (> 40% от объема АСБ), участками микрокальциноза и кровоизлияниями в ядро.

Ранним триггером атерогенеза является повреждение эндотелия различными факторами, воздействующими со стороны просвета артерии. Эти же факторы обусловливают высвобождение синглетного кислорода, что сопровождается окислением липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Окисленные ЛНП проникают в субинтимальное пространство и захватываются макрофагами. Активные формы кислорода (АФК) воздействуют на эндотелиальные клетки (ЭК) и вызывают их активацию. Активированные ЭК продуцируют молекулы клеточной адгезии и хемокины. Это способствует адгезии лейкоцитов, в особенности моноцитов, которые проникают в интиму, фагоцитируют окисленные ЛНП и потенцируют воспаление в сосудистой стенке. Макрофаги по мере накопления в них липидов превращаются в пенистые клетки. Эти клетки на первом этапе формирования атеросклероза, накапливаясь в интиме, образуют липидные пятна и полоски (стадия липоидоза) и становятся основой липидного ядра будущей бляшки.

По мере прогрессирования атеросклероза в участках отложения липидов разрастается соединительная ткань, чему способствует увеличение количества липидов, высвобождающихся в результате гибели (апоптоза) в основном пенистых клеток, перегруженных липидами. Кроме того, могут быть активированы процессы, ведущие к неоваскуляризации ядра АСБ. При этом вновь образованные сосуды обладают повышенной проницаемостью и ломкостью, что ведет к кровоизлиянию в ядро бляшки и развитию локального воспаления. При этом вновь образованные сосуды являются неполноценными, что проявляется их повышенной проницаемостью. Одновременно с этим происходит рост соединительной ткани в районе атеросклеротического поражения. Количество клеточных элементов в ней уменьшается, а коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительнотканный каркас (покрышку) атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда. Так формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и, по мере увеличения в объеме, нарушающая кровоток в нем.

Клиническое и прогностическое значение сформировавшейся АСБ во многом зависит именно от структуры ее фиброзной покрышки и размеров липидного ядра. При длительном формировании бляшки ее фиброзная покрышка обычно хорошо выражена, меньше подвержена повреждению и разрывам. При этом отмечается постепенное сужение просвета артерии, которая подвергается компенсаторному ремоделированию. При таком течении процесса кровоток в участке атеросклероза может не изменяться в течение длительного времени, и признаки ишемии у пациента будут отсутствовать. Однако по мере роста бляшки компенсаторные резервы артерии к ремоделированию ослабевают, и бляшка выступает в просвет сосуда, постепенно блокируя кровоток. В случае поражения коронарных артерий происходит постепенное прогрессирование стенокардии.

В некоторых случаях, обычно на относительно ранних стадиях формирования бляшки, ее липидное ядро хорошо выражено (до 30% и более от общего объема бляшки), а соединительнотканная капсула сравнительно тонкая и может легко повреждаться под действием различных факторов. Такие АСБ могут стать источником формирования эмболов (микротромбы, частицы самой АСБ), а атероматозное изъязвление служит основой для образования тромба. Эмболия частицами нестабильной АСБ может возникать как осложнение хирургических операций на аорте, при проведении ангиографии, тромболитической терапии.

Завершающей стадией атеросклероза является атерокальциноз – отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань, что существенно увеличивает плотность АСБ. Следует отметить, что при равномерном отложении кальциноз не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, тогда как гетерогенная кальцификация АСБ увеличивает риск подобных осложнений.

РОЛЬ ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИДОВ

К липидам крови относят холестерин, триглицериды (ТГ), фосфолипиды (ФЛ) и свободные жирные кислоты (ЖК). Все они имеют важное биологическое значение. Холестерин (ХС) – обязательный компонент всех клеточных мембран, он также участвует в синтезе стероидных, половых гормонов, в образовании желчных кислот. Эфиры холестерина, которые образуются при этерификации свободного холестерина с присоединением радикала жирной кислоты под действием фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ), представляют наиболее активную метаболическую часть холестерина. Они секретируются гепатоцитами в кровоток в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП).

Примерно треть суточной потребности в холестерине (700–800 мг) обеспечивается за счет поступающей в организм пищи. Холестерин всасывается в тонком кишечнике, участвуя в образовании хиломикронов (ХМ). Оставшиеся две трети необходимого холестерина (1500–1600 мг) синтезируются в гепатоцитах из ацетил-КоА путем нескольких последовательных реакций. Продуктами катаболизма холестерина являются нейтральные стерины и желчь. Желчные кислоты не только играют важную роль в процессе пищеварения, они всасываются в тонком кишечнике обратно в кровь и поступают в печень, представляя собой дополнительный материал для ресинтеза холестерина.

Триглицериды (ТГ) представляют собой сложные эфиры глицерина и жирных кислот. В норме они депонируются в жировой клетчатке (висцеральной и подкожной). При эмоциональном стрессе, значительной физической нагрузке они подвергаются липолизу, в результате чего образуются свободные жирные кислоты, которые поглощаются клетками мышечной ткани в качестве субстрата для окисления в митохондриях и выработки энергии (синтеза АТФ). Вскоре после приема пищи концентрация ТГ в крови становится максимальной, а через 10–12 ч возвращается к исходному уровню. Однако при патологических состояниях, например при дефекте гена постгепариновой липопротеинлипазы или при сахарном диабете, гипертриглицеридемия сохраняется длительное время и может способствовать развитию атеросклероза.

Фосфолипиды являются составной частью клеточных мембран и различных липопротеидов. К фосфолипидам также относятся такие полярные липиды, как фосфатидилхолин и сфингомиелин. В последнее время интенсивно изучается фермент липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2). Она секретируется лейкоцитами и проявляет свое действие в составе циркулирующих в крови липопротеидов. Лп-ФЛА2 гидролизует фосфолипиды поверхностного монослоя окисленных ЛНП, образуя при этом эндогенные медиаторы воспаления – лизофосфатидилхолин и окисленные неэтерифицированные жирные кислоты, которые задействованы в патогенезе атеросклероза.

Липиды являются гидрофобными веществами и не могут переноситься кровью в растворенном виде. В крови и межклеточной среде их переносят специфичные транспортные макромолекулы – липопротеиды в форме липидно-белковых комплексов сферической формы, сформированных по единому принципу, но имеющих разную структуру. В центре липопротеидов располагаются гидрофобные молекулы эфиров ХС и ТГ, снаружи, в виде монослоя, – свободный (неэтерифицированный) холестерин, фосфолипиды и апобелки.

Липопротеидные частицы различаются по размерам, плотности, количеству входящих в их состав ХС и ТГ. Компонентами липопротеидной частицы являются специфические апобелки, которые выполняют двоякую роль: с одной стороны, обеспечивают взаимодействие липопротеидов с соответствующими рецепторами в печени и других тканях, с другой – регулируют скорость реакций липолиза липопротеидных частиц, богатых ТГ.

Основными липопротеидами плазмы, в порядке возрастания их гидратированной плотности и уменьшения размеров, являются: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП), липопротеиды высокой плотности (ЛВП). Среди последних выделяют две подфракции: ЛВП2 и ЛВП3.

Особое место принадлежит липопротеиду (а) (Лп(а)). Лп(а) представляет собой конъюгат ЛНП со специфическим апобелком (а), который по своей структуре имеет сходство с плазминогеном и, следовательно, может влиять на процесс фибринолиза, подавляя его. Уровень Лп(а) рекомендуется определять у лиц с семейным анамнезом, отягощенным по заболеваниям, связанным с атеротромбозом. До настоящего времени, за исключением никотиновой кислоты и антител к пропротеиновой конвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), нет препаратов, которые эффективно снижали бы уровень Лп(а). Оптимальный уровень Лп(а), по данным Европейского консенсуса (2010), не должен превышать 50 мг/дл.

В клинической практике и в эпидемиологических исследованиях для оценки степени риска определяют уровни в крови общего ХС, ХС ЛНП и ЛВП, а также ТГ. В сомнительных случаях, например при нормальных значениях перечисленных показателей у больного с ИБС, определяют уровни Лп(а) и апобелков, которые могут более точно охарактеризовать атерогенную дислипидемию. В клинической практике для дополнительной оценки атерогенности липопротеидного профиля плазмы определяют соотношение ХС, не связанного с ЛВП, к ХС ЛВП (индекс атерогенности А. Н. Климова):

Соотношение ≤ 3 считается оптимальным, при значениях > 5 риск развития атеросклероза существенно возрастает.