Патогенетическая противовоспалительная терапия
Глюкокортикостероиды
Одной из наиболее серьезных проблем ведения пациентов в стационаре является развитие инициируемой коронавирусом гипериммунной реакции организма (цитокиновый шторм), которая приводит к прогрессированию поражения легких. Системные ГКС обладают мощным противовоспалительным эффектом, который позволяет остановить гипериммунную реакцию организма и стабилизировать состояние пациента на исходном уровне оксигенации.
Рекомендация
- Госпитализированным пациентам с COVID-19 с поражением легких и явлениями ОДН (SpO2 < 90%) рекомендовано назначение системных ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон).
Комментарий
ГКС являются препаратами первого выбора для лечения больных с цитокиновым штормом, они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС [9–13].
Не рекомендуется использовать ГКС для перорального и внутривенного введения при лечении легких форм COVID-19, в том числе в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. Профилактическое применение ГКС, равно как и раннее назначение (в первые 5 суток заболевания при отсутствии показаний), также не рекомендовано.
Режимы применения ГКС
Для терапии среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19 с поражением легких и дыхательной недостаточностью могут применяться различные схемы введения ГКС: дексаметазон в дозе 6–20 мг в сутки внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за одно-два введения; метилпреднизолон 125 мг на одно введение внутривенно каждые 12 часов или 250–500 мг на одно введение внутривенно одномоментно.
Максимальная доза ГКС применяется в течение 3–4 суток, а затем снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), активности аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови) на 20–25% на введение в сутки в первые 2 суток, далее – на 50% каждые 1–2 суток до полной отмены.
Терапия ГКС более 10 суток не рекомендована.
Пациенты, получающие ГКС, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных эффектов. К ним относятся гипергликемия, артериальная гипертензия, эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
ГКС необходимо применять с осторожностью при сахарном диабете, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ожирении, признаках активной бактериальной инфекции, тромботических нарушениях.
Ингибиторы ИЛ-6-рецепторов
В патогенезе системной гипервоспалительной реакции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (цитокиновый шторм), важная роль принадлежит интерлейкину-6. ИЛ-6 – это плейотропный цитокин, который является одним из лабораторных маркеров активности воспалительной реакции при COVID-19. Учитывая это, препараты, воздействующие на систему ИЛ-6, могут рассматриваться как ключевые в терапии тяжелых и среднетяжелых форм новой коронавирусной инфекции.
В настоящее время известны результаты многочисленных сравнительных исследований, которые продемонстрировали, что применение ингибитора рецепторов ИЛ-6 тоцилизумаба сопровождается снижением потребности в ИВЛ и лучшей выживаемостью больных с тяжелым течением COVID-19 [14–17]. В исследовании STOP-COVID [17] изучалась эффективность тоцилизумаба (3924 пациента с COVID-19 в ОРИТ, из которых 433 получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации). Отмечено, что общая летальность во всех группах составила 39,3%; 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем. В плацебо-контролируемом исследовании EMPACTA, включившем 379 больных с тяжелым течением COVID-19, отмечено снижение риска перевода пациентов на ИВЛ или смерти на 44% по сравнению с группой плацебо. В то же время летальность через 28 дней существенно не отличалась между группами (10,4 и 8,6% соответственно) [18]. Таким образом, это исследование показало, что тоцилизумаб позволяет избежать перевода на ИВЛ у определенной части больных с COVID-19, но не снижает летальность.
Таким образом, ориентируясь в первую очередь на результаты сравнительных исследований и реальную клиническую практику, можно рекомендовать использование ингибитора рецепторов к ИЛ-6 тоцилизумаба при ведении пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 с целью купирования явлений цитокинового шторма.
Другим представителем данной группы является левилимаб – рекомбинантное оригинальное моноклональное антитело к α-субъединице рецептора ИЛ-6. Препарат блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6, что позволяет купировать развитие провоспалительного каскада, препятствуя активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, избыточной продукции других провоспалительных цитокинов и острофазовых белков.
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании CORONA была доказана эффективность и безопасность левилимаба у тяжелобольных пациентов с COVID-19, не требующих ИВЛ. По данным исследования, было зафиксировано достижение клинического улучшения на 14-й день наблюдения у 63,1% пациентов с диагнозом коронавирусного поражения легких тяжелого течения, получавших левилимаб однократно подкожно в дозе 324 мг в комбинации со стандартной терапией (СТ) (n = 103), по сравнению с 42,7% пациентов в группе СТ и плацебо (n = 103). Кроме того, у пациентов из группы левилимаба начиная с 13-го дня отметили более высокую частоту выписки из стационара, составившую 53,9% по сравнению с 39,1% в группе плацебо. При этом частота нежелательных явлений статистически значимо не различалась между группами [19].
Таким образом, использование моноклональных антител ингибиторов рецептора ИЛ-6 рассматривается как потенциальный метод лечения и предупреждения осложнений новой коронавирусной инфекции COVID-19.
При консолидированном анализе применения левилимаба в реальной практике целого ряда учреждений разных регионов России у 438 пациентов со среднетяжелым и тяжелым COVID-19, которым введение препарата осуществлялось в дозе 324 мг подкожно или внутривенно, доля выписанных пациентов варьировала от 93,8 до 100%. Выявлено, что внутривенное введение оказывает более быстрый и выраженный клинический эффект. По мере применения препарата наблюдалось снижение потребности в оксигенотерапии и переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и сокращение длительности госпитализации при раннем введении вне зависимости от степени поражения легких. Продемонстрирован благоприятный профиль безопасности левилимаба, вводимого внутривенно и подкожно. Для пациентов, у которых имеются ограничения по применению ГКС, важны выводы, что монотерапия левилимабом по эффективности сопоставима с комбинацией левилимаб + ГКС, но характеризуется лучшей переносимостью и безопасностью. Отмечено, что при раннем применении левилимаба у пациентов с КТ 1–3, получивших терапию в первые 2 суток госпитализации, наблюдалось снижение риска неблагоприятного исхода (перевод в ОРИТ/летальный исход/поздняя выписка из стационара) более чем на 80% [20].