Фармакотерапия COVID-19

Антикоагулянтная терапия

Патогенез гиперкоагуляции и тромбообразования при COVID-19 включает в себя [1]:

1. повреждение сосудов, которое может быть обусловлено инвазией вируса в клетки эндотелия (системный эндотелиит играет центральную роль в патогенезе ОРДС и органной недостаточности у пациентов с тяжелой формой COVID-19) и действием цитокинов воспаления (в частности, ИЛ-6);
2. замедление кровотока, связанное с длительной иммобилизацией пациентов с тяжелым течением заболевания;
3. гиперкоагуляция вследствие увеличения концентрации протромботических факторов (VIII фактор, фибриноген и др.).

Наблюдаемый высокий уровень D-димера прямо коррелирует с тяжестью заболевания [1]. Повышенный уровень D-димера свидетельствует об активности распада фибрина под действием плазминогена, что происходит практически одновременно с образованием тромбов. Повышенное образование тромбина инициирует активацию тромбоцитов, их агрегацию и, как следствие, секрецию ими провоспалительных и прочих агентов (например, тромбоксана), которые дополнительно стимулируют процессы тромбообразования.

В метаанализе М.В. Malas и соавт. (2020), включившем 8271 пациента, частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в сочетании с тромбозом глубоких вен (ТГВ) составила 21% среди всех госпитализированных больных с COVID-19, а в ОРИТ – 31%. Исключительно ТГВ наблюдался в 20% случаев (28% в ОРИТ), ТЭЛА – в 13% случаев (19% в ОРИТ), а по данным аутопсий у умерших пациентов – в 22% случаев. Частота встречаемости артериальных тромбозов в ОРИТ составила 5%, общая – 2%, а структура представлена инсультом в 1% случаев, инфарктом миокарда в 0,5% случаев, тромбозами периферических и мезентериальных артерий в 0,4% случаев [33].

Тактика антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе

Пациентам с факторами риска тяжелого течения (пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность и др.)), а также больным с поражением легких по данным КТ органов грудной клетки (ОГК), получающим лечение в амбулаторных условиях, которые имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложненийБольные с ограниченной подвижностью, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, активным злокачественным новообразованием, крупной операцией или травмой в предшествующий месяц, носителям ряда тромбофилий (дефициты антитромбина, протеинов С или S, антифосфолипидный синдром, фактор V Лейдена, мутация гена протромбина G-20210A)., в отсутствие противопоказаний рекомендована антикоагулянтная терапия с использованием профилактических доз низкомолекулярного гепарина (НМГ) или фондапаринукса натрия [1].

При отсутствии НМГ/НФГ/фондапаринукса (НФГ – низкофракционированный гепарин) натрия и невозможности их применения в амбулаторных условиях рекомендовано применение профилактических доз прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК): ривароксабан в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки, апиксабан в дозе 2,5–5 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки (для больных с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин – 75 мг 2 раза в сутки). Режим дозирования и применения равароксабана и апиксабана индивидуальный, в зависимости от показаний и индивидуальных особенностей пациента.

При амбулаторном назначении антикоагулянтов особое внимание должно быть уделено анализу противопоказаний (почечная недостаточность, риск кровотечений и пр.).

Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 до настоящего времени является предметом дискуссий. Терапия может продолжаться вплоть до 30 суток в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности. У пациентов, имеющих высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, оцениваются показания по долгосрочной антикоагулянтной терапии (например, с целью профилактики рецидива ТГВ и/или ТЭЛА рекомендован прием не менее 6 месяцев).

Антикоагулянтная терапия в стационаре

Всем госпитализированным пациентам с COVID-19 рекомендовано назначение НМГ/фондапаринукса натрия как минимум в профилактических дозах [1] (рис. 1). Режим дозирования и применения НМГ индивидуальный, в зависимости от показаний и индивидуальных особенностей пациента. У больных с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) следует рассмотреть увеличение профилактической дозы на 50%.

Рис. 1. Алгоритм применения антикоагулянтов для лечения COVID-19 в условиях стационара (по [1], с изменениями)

Доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими в настоящее время нет. При недоступности НМГ/фондапаринукса натрия или противопоказаниях к ним возможно использование НФГ.

Лечение ТГВ/ТЭЛА

В случае развития ТГВ/ТЭЛА у пациента с COVID-19 необходимо использовать лечебные дозы НМГ/НФГ/фондапаринукса натрия. Применение лечебных доз НМГ/НФГ/фондапаринукса натрия может рассматриваться также у больных с клиническим подозрением на тромботические осложнения, когда нет возможности верифицировать диагноз.

После выписки из стационара рекомендовано использовать прямые ПОАК в общепринятых дозах (при отсутствии противопоказаний) не менее 6 месяцев.

Алгоритм применения антикоагулянтов для лечения COVID-19 у взрослых пациентов в условиях стационара

Госпитализированным пациентам со среднетяжелым течением COVID-19 (коечное отделение) при наличии показаний к приему ПОАК (фибрилляция предсердий, протезирование клапанов сердца и др.) рекомендован переход на лечебные дозы НМГ/НФГ или продолжение терапии ПОАК в рекомендованных дозах. После выписки необходимо продолжить прием ПОАК в рекомендованных дозах.

Пациентам с тяжелым течением COVID-19 в ОРИТ, больным с дыхательной недостаточностью, требующей более высоких уровней респираторной поддержки (высокопоточная оксигенотерапия (ВПО), неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ)), при наличии показаний к приему ПОАК (фибрилляция предсердий, протезирование клапанов сердца) рекомендованы отмена ПОАК и переход на лечебные дозы НМГ/НФГ. После выписки необходимо возобновить прием ПОАК в рекомендованных дозах.

У госпитализированных пациентов с COVID-19 при подтверждении диагноза ТЭЛА/ТГВ необходимо начать терапию НМГ/НФГ в лечебных дозах. После выписки рекомендован прием ПОАК в течение не менее 6 месяцев в соответствии с актуальными схемами профилактики рецидива ТЭЛА/ТГВ.

Продленная профилактика ТГВ/ТЭЛА

Продленная профилактика у больных с COVID-19 после выписки рекомендуется при сохраняющемся повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы антикоагулянта по другим показаниям.

В рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрирована возможность продления профилактики ТГВ/ТЭЛА у больных с COVID-19 при применении ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение не менее 30 дней после выписки. Для отбора больных для продленного использования профилактических доз антикоагулянтов разумно использовать шкалу IMPROVE (IMPROVEDD)Шкала IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism/ Международный реестр медицинской профилактики венозной тромбоэмболии, IMPROVE Risk Score) используется для оценки риска ТГВ и/или ТЭЛА у нехирургических больных. Шкала IMPROVEDD используется для прогноза риска венозной тромбоэмболии у пациентов во время госпитализации. Является модификацией шкалы IMPROVE (добавлен дополнительный показатель – D-димер).с учетом уровня D-димера во время госпитализации.

Антиагреганты

Применение антиагрегантов для лечения COVID-19 нецелесообразно.

Больные, получающие данную терапию по поводу соответствующих показаний (например, ацетилсалициловая кислота, назначенная ранее с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий), должны продолжать ее во время болезни. При назначении таким пациентам антикоагулянтной терапии должны быть тщательно оценены факторы риска осложнений (риск кровотечений).

Если пациент получает два антиагреганта, решение об антикоагулянтной терапии должно приниматься индивидуально с учетом риска тромботических осложнений и кровотечений, особенно во время использования высоких доз антикоагулянтов.

Экзогенный сурфактант

Одним из перспективных методов лечения ОРДС вследствие новой коронавирусной инфекции является применение препаратов экзогенного сурфактанта [1, 34]. Легочный сурфактант способен снижать поверхностное натяжение в альвеолах, участвует в барьерной и защитной функциях легких, влияя на врожденный и адаптивный местный иммунитет. При ОРДС наблюдается повреждение альвеолоцитов 2-го типа, что приводит к нарушению синтеза легочного сурфактанта, а появление протеинов плазмы крови в альвеолярном пространстве в свою очередь приводит к его повреждению. В данном контексте стоит упомянуть и о феномене «вымывания» сурфактанта из альвеол в капиллярное русло, что может быть связано с использованием нерациональных режимов ИВЛ, ведущих к повреждению легких, применению смеси с высоким содержанием кислорода.

В России для лечения ОРДС у взрослых пациентов разрешено использование природного препарата Сурфактант-БЛ. Согласно результатам исследований, применение ингаляций сурфактанта у больных с тяжелым течением COVID-19 сопровождалось улучшением уровня оксигенации и уменьшением риска использования инвазивной респираторной поддержки.

Препарат рекомендовано назначать при SpO₂ ≤ 92% у неинтубированных пациентов с помощью небулайзера (преимущество имеют меш-небулайзеры) в дозе 75–150 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 суток.