Приложение 6. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор

Класс/название одновременно применяемого лекарственного средства	Эффект	Комментарий для клинического применения
Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее клиническое значение
противоаллергические лекарственные средства: монтелукаст	↔ лумакафтор, ивакафтор	Коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется.
	↓ монтелукаста вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9	Коррекция дозы монтелукаста не требуется. В соответствующих случаях требуется клинический мониторинг, поскольку применение комбинации ивакафтор + лумакафтор снижает экспозицию монтелукаста, что может снизить его эффективность.
фексофенадин	↔ лумакафтор, ивакафтор ↑ или ↓ фексофенадина вследствие потенциальной индукции или ингибирования Р-гликопротеина	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться корректировка дозы фексофенадина. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию фексофенадина.
Противомикробные препараты: кларитромицин; телитромицин	↔ лумакафтор ↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3Aкларитромицином и телитромицином	Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если кларитромицин или телитромицин начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор.
Противомикробные препараты: кларитромицин; телитромицин	↓ кларитромицина, телитромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таблетки в день в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих кларитромицин или телитромицин. В качестве альтернативы данным противомикробным препаратам может рассматриваться азитромицин. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию кларитромицина и телитромицин, что может снижать их эффективность
эритромицин	↔ лумакафтор ↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A эритромицином	Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременном применении с эритромицином.
эритромицин	↓ эритромицина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	В качестве альтернативы эритромицину может рассматриваться азитромицин. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию эритромицина, что может снижать его эффективность.
противоэпилептические лекарственные средства: карбамазепин; фенобарбитал; фенитоин	↔ лумакафтор ↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противоэпилептическими средствами	Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными противосудорожными средствами не рекомендуется. Экспозиция ивакафтора и противоэпилептических средств может быть значительно снижена, что может снизить эффективность как ивакафтора, так и противоэпилептических средств.
	↓ карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A
противогрибковые лекарственные средства: итраконазол; кетоконазол; позаконазол; вориконазол	↔ лумакафтор ↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами	Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если противогрибковые средства начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор.
	↓ итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	Доза комбинации ивакафтор + лумакафтор должна быть снижена до 1 таблетки в день в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих данные противогрибковые средства.
	↓ позаконазола, вследствие индукции лумакафтором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза)	Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данным противогрибковым средством не рекомендуется. Пациентов следует тщательно мониторировать на предмет прорывных грибковых инфекций, в случае если применение таких препаратов необходимо. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию противогрибковых средств, что может снижать их эффективность.
флуконазол	↔ лумакафтор ↑ ивакафтора вследствие ингибирования изофермента CYP3A флуконазолом	Коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется при одновременном применении с флуконазолом.
флуконазол	↓ флуконазола вследствие индукции лумакафтором; флуконазол выводится в основном путем почечной экскреции в неизмененном виде; тем не менее, небольшое снижение экспозиции флуконазола наблюдается при одновременном применении с мощными индукторами	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза флуконазола. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию флуконазола, что может снижать его эффективность.
противовоспалительные лекарственные средства: ибупрофен	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ ибупрофена вследствие индукции лумакафтором изоферментов CYP3A/2C8/2C9	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза ибупрофена. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию ибупрофена, что может снижать его эффективность.
противотуберкулезные лекарственные средства: рифабутин; рифампицин*; рифапентин	↔ лумакафтор ↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A противотуберкулезными средствами	Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными противотуберкулезными средствами не рекомендуется. Экспозиция ивакафтора может быть снижена, что может снижать эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза рифабутина. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию рифабутина, что может снижать его эффективность.
	↓ рифабутина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A
	↔ рифампицин, рифапентин
бензодиазепины: мидазолам, триазолам	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ мидазолама, триазолама вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными бензодиазепинами не рекомендуется. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию мидазолама, триазолама, что может снижать их эффективность.
гормональные контрацептивы: этинилэстрадиол; норэтистерон; другие прогестероны	↓ этинилэстрадиола, норэтистерона, др. прогестеронов вследствие индукции лумакафтором	Гормональные контрацептивы, в т.ч. пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые не следует
	изофермента СYР3А/УДФ-глюкуронилтрансферазы	рассматривать в качестве эффективного метода контрацепции при одновременном приеме с комбинацией ивакафтор + лумакафтор. Комбинация лумакафтор+ ивакафтор может снижать экспозицию гормональных контрацептивов, что может снижать их эффективность.
иммунодепрессанты: циклоспорин; эверолимус; сиролимус; такролимус (применяемые после трансплантации органов)	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса, такролимуса вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными иммунодепрессантами не рекомендуется. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию данных иммунодепрессантов, что может снижать их эффективность. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с пересадкой органов не изучено.
ингибиторы протонного насоса: эзомепразол; лансопразол; омепразол	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ эзомепразола, лансопразола, омепразола вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A/2C19	Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ингибиторов протонного насоса. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию данных ингибиторов протонного насоса, что может снижать их эффективность.
растительные препараты: зверобой продырявленный (Hypericumperforatum)	↔ лумакафтор ↓ ивакафтора вследствие индукции изофермента CYP3A Зверобоем продырявленным	Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор со зверобоем продырявленным не рекомендуется. Экспозиция ивакафтора может быть снижена, что может снижать эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор.
Другие клинически значимые взаимодействия
Противоаритмические лекарственные средства: дигоксин	↔ лумакафтор, ивакафтор ↑ или ↓ дигоксина вследствие потенциальной индукции или ингибирования Р-гликопротеина	Необходимо мониторировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови с титрацией дозы для получения желаемого клинического эффекта. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозициюдигоксина.
антикоагулянты: дабигатран	↔ лумакафтор, ивакафтор ↑ или ↓ дабигатрана вследствие	При совместном применении с комбинацией ивакафтор +
	потенциальной индукции или ингибирования Р-гликопротеина	лумакафтор следует проводить соответствующий клинический мониторинг. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться корректировка дозы дабигатрана. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию дабигатрана.
варфарин	↔лумакафтор, ивакафтор ↑ или ↓ варфарина вследствие потенциальной индукции или ингибирования лумакафтором изофермента CYP2C9	Международное нормализованное отношение (МНО) должно мониторироваться при одновременном применении варфарина и комбинации ивакафтор + лумакафтор. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию варфарина.
Лекарственные средства, взаимодействие с которыми имеет наибольшее клиническое значение
антидепрессанты: циталопрам; эсциталопрам; сертралин	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ циталопрама, эсциталопрама, сертралина вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3А/2С19	Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных антидепрессантов. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию данных антидепрессантов, что может снижать их эффективность.
бупропион	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ бупропиона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP2B6	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза бупропиона. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снизить экспозицию бупропиона, что может снизить его эффективность.
системные глюкокортикостероиды метилпреднизолон; преднизон	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ метилпреднизолона, преднизона вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A	Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных глюкокортикостероидов. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию метилпреднизолона, преднизона, что может снижать их эффективность.
блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов: ранитидин	↔ лумакафтор, ивакафтор ↑ или ↓ ранитидина вследствие потенциальной индукции или ингибирования Р-гликопротеина	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ранитидина. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию ранитидина.
пероральные гипогликемические средства репаглинид	↔ лумакафтор, ивакафтор ↓ репаглинида вследствие индукции лумакафтором изофермента CYP3A/2C8	Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза репаглинида. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снизить экспозицию репаглинида, что может снижать его эффективность.
↑ – повышение, ↓ – снижение, ↔ – не изменяется; * на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия предполагаются.