ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Алгоритмы патогенетического лечения COVID-19 представлены в таблице (Приложение 8-2) в виде альтернативных терапевтических схем, включающих блокаторы янус-киназ, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и/или ГКС.

Амбулаторный этап

В течение первых 7 дней болезни и/или при положительном результате лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2 и/или антигены SARS-CoV-2 противовирусные препараты и/или препараты моноклональных антител (Приложение 7-1) могут сочетаться с ингибиторами янус-киназ (барицитиниб/тофацитиниб/упадацитиниб) при условии наличия 2 и более признаков:

• SpO2 - 97 и выше, без признаков одышки;
• 3N ≤ уровень СРБ ≤ 6N;
• температура тела 37,5-37,9 °C в течение 3-5 дней;
• число лейкоцитов - 3,5-4,0×109/л;
• абсолютное число лимфоцитов - 1,5-2,0×109/л

Пациентам с легким течением COVID-19 в качестве дополнительной терапии возможно назначение ингаляционного будесонида (порошок для ингаляций дозированный) в дозе 800 мкг 2 раза в сутки до момента выздоровления, но не более 14 суток.

Стационарный этап

В течение первых 7 дней болезни и/или при положительном результате лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2 и/или антигены SARS-CoV-2 патогенетическая терапия применяется в сочетании с препаратами для этиотропного лечения (молнупиравир или нирматрелвир в сочетании с ритонавиром, или ремдесивир, или фавипиравир, в том числе в кобинации с цинком) и/или моноклональными антителами к SARS-CoV-2, или иммуноглобулином человека против COVID-19, а также с антикоагулянтами (см. Приложение 8-2).

Легкое течение (с факторами риска прогрессии заболевания¹

^{1 К факторам риска прогресии заболевания относятся:}

• ^{пожилой возраст ≥ 60 лет;}
• ^{ожирение;}
• ^{сердечно-сосудистое заболевание, включая артериальную гипертензию;}
• ^{хроническое заболевание легких, включая бронхиальную астму, ХОБЛ;}
• ^{сахарный диабет 1 или 2 типа;}
• ^{хроническое заболевание почек, включая заболевания, требующие диализа;}
• ^{иммуносупрессия, по оценке лечащего врача.}

При наличии патологических изменений в легких и/или факторами риска прогрессии заболеванияв сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками:

• SpO2 - 97 и выше, без признаков одышки;
• 3N ≤ уровень СРБ ≤ 6N;
• температура тела 37,5-37,9 °C в течение 3-5 дней;
• число лейкоцитов - 3,5-4,0×109/л;
• абсолютное число лимфоцитов - 1,5-2,0×109/л
• рекомендуется назначение ингибиторов янус-киназ 1,2 (барицитиниба или тофацитиниба) или селективного ингибитора янус-киназ 1 (упадацитиниба) и/или ГИБП: антагониста рецептора ИЛ-6 левилимаба (подкожно/внутривенно), или блокатора ИЛ-6 олокизумаба (подкожно/внутривенно), или антагониста рецептора ИЛ1α/ИЛ1β – анакинры (Приложение 8-2).

Среднетяжелое течение

При наличии изменений в легких и/или факторов риска прогрессии заболевания в сочетании с двумя и более признаками:

• SpO2 94-97% одышка при физической нагрузке;
• 6N ≤ уровень СРБ < 9N;
• температура тела ³38°C в течение 3-5 дней;
• число лейкоцитов - 3,0-3,5×10⁹/л;
• абсолютное число лимфоцитов - 1,0-1,5×10⁹/л
• рекомендуется внутривенное назначение антагонистов рецептора ИЛ-6 – тоцилизумаба, или левилимаба, или блокатора ИЛ-6 олокизумаба, или антагониста рецептора ИЛ1α/ИЛ1β – анакинры (см. Приложение 8-2). Терапия ранее назначенными ингибиторами янус-киназ может быть продолжена.

При недостаточном ответе на ГИБТ возможно назанчение в комбинации с препаратами группы блокаторов янус-киназ

Тяжелое и крайне тяжелое течение

При наличии изменений в легких и/или факторов риска прогрессии заболевания в сочетании с двумя и более признаками:

• SpO2 ≤ 93%, одышка в покое/прогрессирующая одышка в течение первых 2-3 дней;
• температура тела > 38 °C в течение 2-3 дней ;
• уровень СРБ ≥ 9N или рост уровня СРБ в 3 раза на 3-5 дни заболевания;
• число лейкоцитов < 3,0×10⁹/л;
• абсолютное число лимфоцитов крови < 1,0×10⁹/л;
• уровень ферритина* сыворотки крови ≥ 2 норм на 3-5 дни заболевания;
• уровень ЛДГ сыворотки крови≥ 1,5 норм на 3-5 дни заболевания;

Примеры включают лечение онкологического заболевания, трансплантацию костного мозга или органов, иммунодефицит, ВИЧ-инфекция (при недостаточном контроле или при наличии СПИДа), серповидно-клеточную анемию, талассемию и длительное применение лекарственных препаратов, ослабляющих иммунитет. Наличие данных факторов является критерием для увеличения исходной степени тяжести течения заболевания.

• рекомендуется назначение антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба или левилимаба) или блокаторов ИЛ-1 (анакинры), или блокатора ИЛ-6 (олокизумаба) внутривенно. (Приложение 8-2). Терапия ранее назначенными ингибиторами янус- киназ может быть продолжена. При недостатоном ответе на ГИБТ возможно назанчение в комбинации с препаратами группы блокаторов янус-киназ

* Уровень ферритина определяется при доступности исследований.

Тоцилизумаб назначается в дозе 4‑8 мг/кг внутривенно однократно (доза препарата рассчитывается на массу тела).

Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии.

Анакинра

При легком течении заболевания у пациентов с высоким индексом коморбидности, факторами риска неблагоприятного прогноза по прогрессированию COVID-19 в качестве максимально ранней упреждающей терапии, например, в условиях дневного стационара:

200 мг подкожно - однократное введение

или 200 мг каждые 12 часов внутривенно или подкожно (суммарная доза 400 мг/сутки) в течение одного дня

или 100 мг 1 раз в сутки внутривенно или подкожно 5-7 дней.

При среднетяжелой форме COVID-19 анакинра назначается с использованием гибкого дозирования согласно следующим возможным схемам:

Курс 5 дней (внутривенное введение):

• 200 мг каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки) – в 1-3 дни;
• 100 мг каждые 12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки) – 4 день;
• 100 мг однократно на 5 день.

При неэффективности терапии в течение первых 3-х дней, допустимо переключение на ингибитор ИЛ-6 (внутривенное введение) или продолжить терапию до 5 дней.

При достижении досрочного положительного эффекта возможно сокращение длительности курса терапии или редуцирование дозы.

Курс 3 дня (внутривенное введение):

• 200 мг каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки) – 1 день;
• 100 мг каждые 12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки) – 2 день;
• 100 мг однократно на 3 день.

При достижении досрочного положительного эффекта возможно сокращение длительности курса терапии или редуцирование дозы.

При тяжелой форме COVID-19 препаратами первой линии терапии являются ингибитор рецептора ИЛ-6 или ИЛ-6 (внутривенное введение). Анакинру следует рассматривать как препарат замены при отсутствии препаратов первой линии терапии, в комбинации со стандартной терапией в режиме гибкого дозирования, согласно следующей схеме:

1-3 день - 200 мг в 200 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки);

4. день - 100 мг в 100 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно каждые 12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки);

5. день -100 мг в 100 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно однократно. При сохраняющей фебрильной лихорадке, отсутствии положительной динамики/нарастании лабораторных маркеров воспаления (СРБ, ферритин, ЛДГ, АЛТ, АСТ)/развитии гемофагоцитарного синдрома (некупирующаяся лихорадка, уровень ферритина ≥ 700 нг/мл и одно-трехростковая цитопения, и/или гипофебриногенемия ≤ 2,5 г/л, и/или гипертриглицеридемия ≥1,5 ммоль/л, АСТ>50 Ед/л) переключение на ингибитор рецептора ИЛ-6 или ингибитор ИЛ-6.

Необходимо помнить, что на фоне повторного введения всех генно- инженерных биологических препаратов, а также первого введения тоцилизумаба возможно развитие аллергической реакции. На фоне применения блокаторов ИЛ-6 - повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП).

Абсолютным  противопоказанием для назначения генно-инженерных биологических препаратов (блокаторов рецептора ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-6) и блокаторов янус-киназ является  сепсис с подтвержденными патогенами, отличными от COVID‑19, а также повышенная чувствительность к препарату и его компонентам. Пожилой и  старческий возраст не является  противопоказанием для применения ГИБП. Пациентам,  получающим  иммунодепрессанты после трансплантации органов,  ГИБП  назначаются  по  решению  врачебной  комиссии с коррекцией исходной базовой иммуносупрессивной терапии. Этому контингенту пациентов проводятся: отмена цитостатика, увеличение дозы ГКС в 2 раза, снижение дозы ингибиторов кальциневрина до снижения концентрации циклоспорина в сыворотке крови 40-50 нг\мл, такролимуса 1,5-3 нг\мл.

Антагонисты рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, левилимаб), блокаторы ИЛ-6 (олокизумаб) и ИЛ-1 (анакинра) у пациентов со среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19 назначаются в сочетании с ГКС при необходимости респираторной терапии (Приложение 8-2).

Не рекомендуется использовать ГКС для перорального и внутривенного введения при лечении легких форм COVID-19, в том числе в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях.

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с цитокиновым штормом (первичным ГЛГ и вторичным САМ/ГЛГ), они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС и сепсиса.

Для проявления полного эффекта ГКС необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.

Для терапии среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19 (пневмония с дыхательной недостаточностью/ОРДС, признаки цитокинового шторма) могут применяться различные схемы введения ГКС: дексаметазон в дозе 6-20 мг/сутки внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения; метилпреднизолон в дозе 60 мг/введение/внутривенно каждые 6-8 ч. (Приложение 8-2).