1. Краткая информация

1.1 Определение

Аутовоспалительные синдромы - это разнородная группа редких, как правило, генетически обусловленных состояний, характеризующихся периодическими эпизодами системного воспаления, проявляющихся лихорадкой и поражением различных органов, нередко имитирующих ревматические и другие заболевания, в отсутствие аутоиммунных или инфекционных причин. По классификации Европейского общества иммунодефицитов аутовоспалительные заболевания (АВЗ) отнесены к первичным иммунодефицитным состояниям, и выделены в отдельную группу.

Интерферонопатии (ИФП) - недавно описанная подгруппа АВЗ, характеризующаяся дисрегуляцией пути интерферонов I типа, и различными аутовоспалительными и аутоиммунными проявлениями. В настоящее время к интерферонопатии относят протеасом-ассоциированные аутовоспалительные синдромы - CANDLE синдром (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature), JMP (Joint contractures, Muscle atrophy, microcytic anemia and Panniculitis-induced lipodystrophy syndrome), NNS (Nakajo-Nishimura Syndrome), JASL (Japanese Autoinflammatory Syndrome with Lipodystrophy), синдром Айкарди-Гутьереса, синдром Синглтон-Мертен, синдром SAVI (STING-Associated Vasculopathy with onset in Infancy) и другие [1,2,3].

1.2 Этиология и патогенез

Интерферонопатии являются генетически гетерогенной группой наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит дисрегуляция интерферонового пути I типа.

Интерфероны (IFN) — белковые факторы противовирусной защиты, участвующие в регуляции иммунных процессов [4]. В настоящий момент выделяют интерфероны I, II, III типов - в соответствии со способностью взаимодействовать с тремя типами рецепторов. К интерферонам I типа относят IFNa, IFNe, IFNk, IFNro, IFNs. К интерферонам типа II относят IFNy, а к интерферонам III типа — интерфероноподобные цитокины IFN-X1 (ИЛ-29), IFN-X2 (ИЛ-28А), IFN-X3 (ИЛ-28В). Главная роль в противовирусной защите организма принадлежит интерферонам I типа, в частности IFNa и IFNe [5]-

Основным продуцентом интерферонов I типа являются плазмоцитоидные дендритные клетки — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — interferon-producing cells) [4].

Для синтеза интерферонов в организме необходима активация клеток. В распознании участков чужеродных нуклеиновых кислот вирусов принимают участие Toll-подобные рецепторы (TLR), и RIG-подобные рецепторы (RLR) — RIG-1 и MDA5, а также cGas (циклическая GMP-AMP синтаза) [6]. Основные индукторы синтеза интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, а также бактериальная ДНК[4].

RIG-подобные рецепторы распознают двуцепочечные и одноцепочечный вирусные РНК, сGAS (циклическая GMP-AMP синтаза) напротив, распознает двуцепочечные ДНК и РНК:ДНК дуплексы, образующиеся во время репликации ретровирусов, и катализирует синтез cGMP-AMP, который является основным агонистом адапторного бедка STING. После связывания с участками РНК RIG-1 и MDA5 связывает белок-адаптер MAVS. Как STING, так и MAVS стимулируют нижестоящие сигнальные каскады, которые включают множественные киназы и, наконец, приводят к фосфорилированию IRF3 и индукции синтеза интерферонов [7, 8], (рис.1).

Рисунок 1. Схема: РНК-RIG-MAVS и ДНК-GAS-STING путей активации синтеза интерферонов I типа.

Рецептор интерферонов I типа (IFNAR) состоит из двух цепей - IFNAR1 и IFNAR2, с которыми связаны две тирозинкиназы: Tyk2 и Jak1 соответственно. Соединяясь с внутриклеточным доменом рецептора, киназы фосфорилируют друг друга, создавая участок для связывания с транскрипционным фактором STAT2, фосфорилируют его, в результате чего к рецепторному комплексу присоединяется другой фактор — STAT1. Образуется гетеродимер, транслоцирующийся в ядро клеток, где молекулы STAT связываются с интерфероновыми регуляторными факторами c образованием IFN-stimulated gene factor (IFGS3). IFGS3 взаимодействует с ISRE (IFN-stimulated regulatory element), связывание которого необходимо для экспрессии интерферонозависимых генов [4], (рис.2).

Рисунок 2. Схема передачи сигнала через рецептор интерферонов I типа [4].

Синдром Айкарди-Гутьерес (AGS) — это вид интерферонопатии с частым поражением ЦНС. В настоящий момент известно о 7 генах, мутации в которых приводят к развитию данной патологии, соответственно выделяют 7 типов заболевания. AGS чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу; в более редких случаях - аутосомнодоминантно (мутации генов ADAR, TREX1, IFIH1) [10], (таб.1).

Таблица 1. Классификация синдрома Айкарди-Гутьереса

АД-аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный.

Ген TREX1 расположен на коротком плече 3й хромосомы и кодирует ядерный белок с 3" — экзонуклеазной активностью. Он прикрепляется к мембране эндоплазматического ретикулума с помощь. С-терминального трансмембранного домена. Этот фермент удаляет ненужные короткие фрагменты молекулы ДНК, которые образуются при репликации генетического материала клетки. Мутации с потерей функции в этом гене приводят к накоплению фрагментов ДНК в цитозоле клетке [10-14].

RNASEH2 - единый ферментативный комплекс, состоящий из трех субъединиц, A, B и C, катализирующий расщепление молекул РНК в РНК/ДНК дуплексе посредством гидролитического механизма. В результате мутаций в этих генах с потерей функции происходит накопление ДНК-встроенных рибонуклеотидов, приводящее к повреждению ДНК клетки [15].

Ген SAMHD1 кодирует фермент, представляющий из себя антиретровирусный белок, экспрессируемый в клетках миелоидной линии, который ингибирует раннюю стадию жизненного цикла вируса. Белок превращает дезоксинуклеозидтрифосфаты (dNTP), образующиеся в клетках при репликации ДНК, в неорганический фосфат и 2"-дезоксинуклеозид. Таким образом, в клетке не происходит накопление dNTP до уровня, необходимого для обратной транскрипции и последующей репликации ретровирусов. В результате мутаций с потерей функции в гене происходит накопление фрагментов dNTP [1617].