2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Комментарии:

В связи с увеличивающейся распространенностью и общедоступностью топических методов диагностики (МСКТ, МРТ, УЗИ), за последние четыре десятилетия, отмечается увеличение числа инциденталом надпочечников.

Несмотря на отсутствие клинической симптоматики и манифестных признаков гормональной активности, требуется лабораторное подтверждение её наличия или отсутствия. В 85% случаев инциденталомы являются ГНО [18].

При случайно выявленных опухолях, частота встречаемости ФХЦ оценивается в 5–6%, при этом, на «бессимптомные» формы приходится более 50% случаев [1]. Иногда встречается обратная ситуация: яркая клиническая картина гиперпродукции определенного гормона нацеливает врача на “очевидный” диагноз, казалось бы, не требующий тщательной гормональной диагностики. Зачастую, морфологически опухоль имеет иную природу, отличную от “очевидного” диагноза. Так, в литературе неоднократно описаны ФХЦ, проявляющиеся не только гиперкатехоламинемией, но и эктопированной продукцией кортикотропина (АКТГ), сопровождающейся «большими» признаками гиперкортицизма [19].

Описаны опухоли, протекающие с классическими пароксизмальными кризами, характерными для ФХЦ, которые в действительности оказывались «псевдофеохромоцитомами» - гормонально-неактивными аденомами коры надпочечника или АКР [20], [18].

Среди инциденталом нередко выявляется феномен функционально автономной продукции кортизола (ФАПК) – 8–12 % наблюдений. Однако, несмотря на бессимптомное течение заболевания, длительное влияние избытка кортизола, в части случаев, может оказывать медленный, но, тем не менее, разрушающий эффект на многие системы организма человека. [21][22]. В мета-анализе Elhassan и соавт. отмечается повышенный кардиоваскулярный риск у пациентов с ФАПК. Также, прибавка в массе тела и СД 2 типа наблюдались в два раза чаще у пациентов с ФАПК, чем у пациентов с ГНО [23].

С целью структуризации излагаемой информации, с учетом гормональной активности рекомендации будут разделены на подразделы: «эндогенный гиперкортицизм», «феохромоцитома», «первичный гиперальдостеронизм», «гиперандрогения».

Эндогенный гиперкортицизм.

При опухолях надпочечников, сопровождающихся выраженной гиперпродукцией кортизола, достаточно редкой является ситуация истинной инциденталомы, когда образование выявлено случайно. При развернутой клинической картине гиперкортицизма, как правило, топические исследования проводятся целенаправленно. Проблема инциденталом надпочечника и гиперкортицизма наиболее актуальна с точки зрения ФАПК [24].

Недооценка наличия АКТГ-независимого гиперкортицизма (манифестного или субклинического) при инциденталоме надпочечника связана с высоким риском развития послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности (НН), которая, в случае несвоевременного лечения, ассоциирована с высоким риском летального исхода. Это является основной причиной, из-за которой диагностика ФАПК является строго обязательной. Трудности своевременной диагностики НН вызваны неспецифичностью клинических проявлений (гипотония, слабость, отсутствие аппетита, тошнота/рвота, вздутие живота, подъемы температуры), более того, часто симптомы «маскируются» под другие осложнения (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда, кишечная непроходимость, послеоперационные инфекции и т.д.). В основе патогенеза данного явления лежит подавление функции контрлатерального надпочечника, приводящее к атрофии его коры.

Комментарии:

Существующие международные клинические рекомендации в отношении диагностики гиперкортицизма имеют достаточную доказательную базу [21], [25]. В качестве первичной диагностики эндогенного гиперкортицизма могут быть использованы различные методы: ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПДТ1), исследование уровня суточной экскреции кортизола мочой (двукратное определение), исследование уровня кортизола в слюне в 23:00 - 00:00 (двукратное определение), малая проба Лиддла (двухдневная проба с 2 мг дексаметазона). Однако, к сожалению, ни один тест не обладает высокой специфичностью, в связи с чем возможны ложноположительные результаты [25].

На основании патофизиологических особенностей, простоты, доступности, высокой чувствительности и факта включения в диагностические алгоритмы большинства исследований, ПДТ1 рекомендован в качестве первичного метода диагностики эндогенного гиперкортицизма.

В основе ПДТ1 лежит подавление секреции АКТГ и, как следствие, снижение синтеза кортизола в ответ на приём супрафизиологической дозы глюкокортикоидов. Как следует из определения ФАПК, продукция кортизола не зависит от стимула АКТГ, а носит автономный характер, следовательно, при назначении низких доз дексаметазона подавления кортизола не происходит. ПДТ1 отличается простотой при проведении в амбулаторных условиях: 1 мг дексаметазона принимается между 23 и 24 часами, на следующее утро в интервале между 8 и 9 часами определяется уровень кортизола в крови. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста.

Чувствительность в выявлении ФАПК для снижения кортизола на фоне проведения ПТД1 при cut-off 130-140 нмоль /л составляет 80%, при cut-off 50 нмоль\л приближается к 100%, в связи с чем это пороговое значение имеет высокую отрицательную прогностическую ценность. Закономерно, что при повышении чувствительности значительно снижается специфичность теста. Специфичность ПДТ1 для значений 50-140 нмоль/л не превышает 80%, что означает, что при этих значениях у 20% здоровой популяции будет отсутствовать подавление кортизола. Даже при превышении концентрации 140 нмоль/л специфичность составляет всего 95%. [9] [26].

Также, необходимо учитывать лекарственные препараты и/или состояния, которые могут повлиять на результат данного теста (см. приложение А3 – таблица 1), по возможности, рекомендуется их отмена за 6 недель до исследования.

Могут потребоваться дополнительные биохимические тесты для подтверждения секреторной автономной продукции кортизола и оценки степени ее выраженности. Для определения возможности динамического наблюдения пациента большое значение имеют возраст, наличие сопутствующих заболеваний, потенциально связанных с избыточной продукцией кортизола (метаболический синдром, ожирение, СД, АГ, остеопороз).

Возможны другие способы диагностики эндогенного гиперкортицизма (кортизол суточной мочи, кортизол в вечерней слюне). Однако, при инциденталомах надпочечников данные исследования обладают меньшей чувствительностью в сравнении с ПДТ1 и не рекомендуются в качестве скринингового метода.

Комментарий:

С целью уменьшения числа ложноположительных результатов, в качестве верифицирующего теста, рекомендовано определение утреннего уровня АКТГ.

Подавление уровня АКТГ менее 1 пг/мл в сочетании с отсутствием подавления утреннего кортизола при проведении ПДТ1, с высокой долей вероятности подтверждает диагноз АКТГ-независимого гиперкортицизма у пациентов с опухолью надпочечников. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако, может служить подтверждающим признаком ФАПК. При отсутствии подавления уровня АКТГ ниже нижней границы референса (5 пг/мл), диагноз ФАПК маловероятен [27] [28]. Чувствительность и специфичность 79 и 85%, соответственно [18]. Дискутабелен уровень базального АКТГ в качестве верифицирующего ФАПК теста от менее 1 до 5 пг/мл – количество публикаций недостаточно для формирования доказательной рекомендации. Следует обращать внимание на необходимость оценки уровня АКТГ до или через 72 и более часа после проведения ПДТ1 во избежание получения ложноположительных результатов (из-за возможной остаточной концентрации дексаметазона в крови).

Автономная секреция кортизола ведет к угнетению синтеза АКТГ гипофизом и, как следствие, отсутствует стимуляция здоровой ткани коры надпочечников, что ведет к её атрофии. В систематическом обзоре Dalmazi и соавт. от 2014г., исследовалась функция надпочечников после односторонней адреналэктомии при СК. Критериями включения, помимо отсутствия подавления кортизола в ходе ПДТ1 (<138 нмоль/л), был супрессированный или нормальный уровень АКТГ (>5 пг/мл) и/или дополнительный верифицирующий анализ – кортизол суточной мочи, ночной сывороточный кортизол, повышенный уровень ДГЭА для группы с «субклиническим гиперкортицизмом» и наличие «больших» клинических признаков СК, неопределяемого и подавленного уровня АКТГ для группы с манифестным СК. Выявлена положительная корреляция сниженного уровня АКТГ с развитием НН в послеоперационном периоде, однако, уровень cut-off снижения на данный момент не определен [29]. В последующих работах также отмечается взаимосвязь между сниженным уровнем АКТГ и длительностью НН, соответственно, чем ниже уровень АКТГ, тем продолжительней НН [30] [31].

Определение уровня АКТГ в условиях подавления уровня кортизола или изолированное определение данного показателя нецелесообразно, и может привезти к диагностическим ошибкам [28].

Анализ уровня АКТГ в утренние часы служит также для дифференциальной диагностики между СК центрального и надпочечникового генеза. При болезни Иценко-Кушинга, показатель АКТГ будет превышать отметку в 10 пг/мл [25].

Комментарий:

В публикациях до 2012 г. инциденталома надпочечника с проявлениями субклинического гиперкортицизма (принятый в то время термин), считалась фактором риска развития манифестного гиперкортицизма в течение 5 лет с вероятностью 25%. Однако, данные более поздних исследований не подтвердили эту гипотезу [8][9][14].

По данным мета-анализа британской группы, риск развития манифестого гиперкорицизма у пациентов как с ФАПК, так и с ГНО крайне мал и составляет менее 0,1%. Средний период наблюдения составил 49,6 месяцев, среди 2745 человек, вошедших в исследование, лишь у 6 зафиксировано развитие манифестного СК. В 19 исследованиях, включающих 2083 пациента, изучался риск развития гормональной активности образования, в частности ФАПК, у пациентов с первоначально ГНО, что было выявлено в 4,3%. Средний период наблюдения составил 50,3 месяца. [23] В то же время по данным проспективного исследования финских исследователей, наблюдавших в течение 5 лет 56 пациентов с ГНО, ни у одного пациента не было зафиксировано изменение гормонального статуса опухоли [32].

Феохромоцитома/параганглиома

ФХЦ составляет около 5–7% инциденталом надпочечников. На современном этапе развития диагностических методов многие авторы отмечают, что не менее 50% ФХЦ изначально были выявлены как инциденталомы, и только около половины этих наблюдений сопровождались АГ [1].

Недооценка наличия катехоламин-секретирующей опухоли связана с высоким риском периоперационного развития высокоамплитудных гипертензивных кризов, отека легких, фатальных аритмий, синдрома “неуправляемой гемодинамики” и внезапной сердечной смерти. Даже если клиническое течение ФХЦ на дооперационном этапе было “бессимптомным”, высокий уровень циркулирующих катехоламинов может привести ко всем вышеперечисленным осложнениям [33].

Комментарий:

В качестве лабораторного метода исследования метилированных производных катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях предлагается использовать жидкостную хроматографию электрохимическими, флуорометрическими детекторами (LC-ECD) или тандемными масс-спектрометрами (LC-MS/MS). Возможно использование иммунологического метода, однако, диагностическая чувствительность этого метода является более низкой по сравнению с вышеописанными [34] [35].

При исследовании уровня метанефринов плазмы, забор крови необходимо проводить после 30-минутного горизонтального положения в положении лежа на спине. Это обусловлено быстрым клиренсом метаболитов катехоламинов и выраженным влиянием активации симпатической нервной системы при вертикальном положении на стимуляцию выработки норадреналина [36].

При сравнительном анализе различных методов диагностики ФХ/ПГ выявлено, что наибольшей диагностической чувствительностью обладает анализ метанефринов в крови при заборе в положении лёжа, чем в положении сидя, 95% и 89% соответственно, в то время как этот же показатель составил 93% при анализе суточной мочи на метилированные катехоламины. Также, исследование метанефринов в крови имеет большую специфичность, чем анализ суточной мочи – 95 % против 90% [34]. Однако, забор крови в положении лежа отнимает больше времени и приводит к дополнительным затратам. В случаях, когда по какой-то причине выполнение этой рекомендации невозможно, альтернативным вариантом является исследование фракционированных метанефринов мочи [36][37].

Определение адреналина и норадреналина в биологических жидкостях не рекомендовано, в связи с крайне низкой чувствительностью и специфичностью данного метода.

Комментарии:

Трёхкратное повышение норметанефринов, и двукратное повышение метанефринов подтверждает наличие у пациента ФХ/ПГ и не требует подтверждающих тестов [33] [38].

Наибольшую диагностическую трудность представляет интерпретация результатов, находящихся в «серой зоне» - не достигающих нужного трехкратного повышения. Это составляет около 25% случаев, впоследствии подтверждённой другими методами, ФХЦ/ПГ. Чаще всего причиной искажения результатов является нарушение техники проведения исследования, что требует повторного определения. Выраженный физиологический стресс, связанный, например, с тяжёлым заболеванием, также может быть причиной значительного повышения уровня метанефринов в крови и суточной моче [39]. Также, необходимо помнить о ряде препаратов, которые могут искажать результаты исследований (например, ацетаминофен, мезаламин, сульфасалазин в LC-ECD методе или трициклические антидепрессанты, влияющие непосредственно на катехоламины) (см. приложение А3 - таблица 2) [40][41].

При сомнительных результатах гормональных исследований для верификации диагноза феохромоцитомы целесообразно проведение сцинтиграфии с 123I-MIBG, чувствительность которой достигает 93-100% при специфичности 89% [42] [43]. Возможна и выжидательная тактика – повторное исследование уровня метанефринов через 6 месяцев [33].

Комментарии:

Среднее значение нативной плотности ФХЦ варьирует от 30 до 35 HU. При низких показателях нативной плотности (<10 HU) при МСКТ вероятность феохромоцитомы крайне мала и составляется 0,5%. Buitenwerf и соавт. ретроспективно оценили КТ- картину 222 гистологически подтвержденных ФХЦ, лишь у 1 выявлена низкая нативная плотность. В аналогичной работе Canu и соавт., обнаружено 2 случая ФХЦ с низкой нативной плотностью из 376 гистологически подтвержденных катехоламинпродуцирующих опухолей. Чувствительность данного метода приближена к абсолютным значениям (99,6%) [32] [44] [45]. На основании данных исследований ставится под сомнение необходимость исследования метанефринов у нормотензивных пациентов с низкой плотностью инциденталомы надпочечников. В качестве верифицирующего теста при получении «серой зоны» метанефринов предлагается оценка нативной плотности тканевого компонента опухоли надпочечника при МСКТ.

Исключением являются кистозные образования, которые могут обладать различной плотностью (5-25HU), однако, их патогномоничным признаком будет являться отсутствие накопления контрастного вещества при МСКТ. Кистозные формы феохромоцитом достаточно редки и не всегда сопровождаются клинической симптоматикой. Это определяет потенциальную опасность пропущенного диагноза.

Алгоритм диагностики и лечения ФХЦ/ПГ подробным образом изложен в клинических рекомендациях по данной нозологии.

Первичный гиперальдостеронизм.

Вторичные АГ, выявляемые у 25% пациентов с эндокринной патологией, как правило, характеризуются более быстрым дебютом, агрессивным течением и резистентностью к проводимой антигипертензивной терапии. Выявление ПГА важно не только из-за высокой распространенности, но и потому, что пациенты с ПГА имеют более высокую сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность, чем пациенты с эссенциальной АГ [46]. При рандомизированном, двукогортном исследовании Milliez и соавт. получили данные по встречаемости нежелательных сердечно-сосудистых событий среди данных групп пациентов, так, в группе с ПГА распространенность ОИМ составила 12,9%, против 3,4% у пациентов с эссенциальной АГ, нарушения ритма фиксировались в 7,3% против 0,6%, соответственно [47].

Целесообразно однократно провести тестирование для выявления случаев ПГА у всех пациентов с артериальной гипертензией. Обследование для постановки диагноза и определения формы ПГА представляет собой последовательность из трех этапов, включающих скрининговые или первичные тесты, подтверждающие тесты и определение латерализации автономной секреции альдостерона (дифференциальная диагностика односторонних и двусторонних форм ПГА) [48] .

Комментарии:

Первичная диагностика ПГА включается в себя определение уровня альдостерона, ренина и калия в сыворотке крови. Забор крови осуществляют до 10 часов утра на фоне либерализованной по соли диеты, при этом пациенту не обязательно приходить натощак. В течение 2-х часов до анализа желательно нахождение пациента в вертикальном положении, а непосредственное взятие крови проводится в положении сидя. Специальная подготовка к первичной лабораторной диагностике ПГА не требуется.

Пациент может принимать любые антигипертензивные препараты, в том числе антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Список лекарственных препаратов, способных влиять на ренин-ангиотензин-альдостероновую ось у пациентов без ПГА обширен (см. приложение А3 – таблица 3). Однако, клиницистам важно понимать, что, хотя лекарственные препараты, используемые для лечения АГ, потенциально могут вызывать ложноотрицательные результаты тестирования у пациентов с легкой формой ПГА, ни один препарат не может вызывать ложноположительный результат при первичном тестировании, если использовать определенный cut-off для уровня альдостерона и ренина плазмы [48].

Длительное время исследование альдостерон-ренинового соотношения (АРС) считали самым надежным и доступным методом скрининга ПГА. Многочисленные научные работы продемонстрировали, что исследование АРС намного превзошло по чувствительности изолированные измерения калия или альдостерона, а по специфичности – ренина [49] [50][51]. Однако, АРС - это тест с высокой вариабельностью, диагностическая чувствительность и специфичность которого варьируются от 66% до 100% и от 61% до 100% соответственно. Изменчивость показателей обусловлена влиянием целого ряда факторов: популяционной и индивидуальной вариабельности, различиях в протоколах отбора проб, лабораторных исследованиях, единицах измерения, влиянии лекарственных препаратов [52] [53].

Более того, при определении АРС, отмечено большое количество ложноположительных результатов [54][55]. По данным исследования Widimsky и соавт. повышение АРС при первичном тестировании было выявлено у 8% участников с АГ, подтверждение ПГА при дополнительном тестировании получено лишь у четверти. [56]

Использование АРС может ввести в заблуждение, т.к. значение дроби в большой степени зависит от величины делителя. Например, при уровне альдостерона плазмы 3 нг/дл и активности ренина 0.1 нг/мл/час, соотношение будет равняться 30, что является ложноположительным значением. Очевидно, что при таком низком уровне альдостерона у пациента нет ПГА.

В связи с многочисленными дискордантными данными, многие клиницисты отходят от тотального подсчета АРС всем пациентам с АГ, предпочитая производить дополнительную диагностику ПГА, в основном, в случаях с умеренной или высокой концентрацией альдостерона [57]. Соответственно, было предложено использовать определенный пороговый уровень альдостерона при подсчете АРС. Первоначально был предложена отметка в 15 нг/дл (410 пмоль/л) [58]. Однако, в ряде работ было выявлено, что у 36% пациентов с впоследствии подтвержденной ПГА показатели альдостерона варьировали между 9 и 16 нг/дл (250-440 пмоль/л), при этом лишь у 4 % данный показатель не достигал 10 нг/дл [51] [55] [59].

С целью упрощения диагностики, снижения количества ложных результатов, в клинической практике предлагается использовать абсолютные величины альдостерона и ренина.

Положительным первичным тестом на ПГА можно считать сочетание уровня альдостерона в верхней половине референса ( > 10 нг/дл / 100 пг/мл / 277 пмоль/л) и активности ренина < 1 нг/мл/час (или прямого ренина ниже референсного значения) [60] .

Уровень калия в сыворотке не является надежным ориентиром для скрининга ПГА, так как 72% пациентов с ПГА имеют нормокалиемию [60] [61] [62]. Тем не менее, целесообразна медикаментозная компенсация гипокалиемии, при ее наличии, до проведения дальнейших диагностических исследований или лечения.

Комментарии:

Чтобы сократить медицинские расходы и ограничить последствия ложноположительных тестов, в рекомендациях эндокринного общества по ПГА рекомендуется тестировать только группы высокого риска на ПГА, обязательным критерием которого является наличие АГ. Более того, необоснованное обследование и лечение (например, прекращение приема антигипертензивных препаратов, тесты с солевой нагрузкой, инвазивные исследования, оперативное вмешательство) потенциально может причинить вред пациентам [60] .

Существует ряд работ, оценивающих корреляцию AРС, уровня альдостерона и ренина плазмы с несколькими сердечно-сосудистыми параметрами у нормотензивных пациентов и пациентов с АГ, никогда не принимавших лекарственные препараты, без клинических подозрений на ПГА и сопутствующих сердечно-сосудистых или почечных заболеваний. По результатам работ, AРС был достоверно связан со скоростью пульсовой волны, без связи с другими гемодинамическими показателями. Взаимосвязи сывороточной концентрации как и альдостерона, так и ренина и различий в гемодинамических переменных также не обнаружено [63] [64] [65].

Комментарии:

Снижение уровня калия при высоком уровне альдостерона является физиологической реакцией организма [66]. В свою очередь гипокалиемия снижает секрецию альдостерона, однако, это редко приводит к нормализации секреции альдостерона у пациентов с ПГА. В связи с чем, для точности первичной диагностики, рекомендуется нормализация показателей калия плазмы с последующим повторным определением уровня альдостерона, ренина [55] .

Блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α1-адренорецепторов в большинстве случаев не влияют на точность диагностики. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) могут повышать уровень ренина у пациентов с легкой формой ПГА [55] .

АМКР (например, спиронолактон и эплеренон) предотвращают активацию рецептора альдостероном, что приводит к потере натрия, уменьшению объема плазмы и повышению уровня ренина. Если показатели ренина плазмы или его активности не подавлены у пациента, получавшего АМРК, то необходимо повторное определение (альдостерона, ренина/ активности ренина, калия) через 6 недель на фоне отмены терапии. Однако, наличие гипокалиемии, супрессии уровня ренина/активности ренина, несмотря на лечение АМКР, с высокой долей вероятности свидетельствует о неполной блокировке рецепторов минералокортикоидов, и, как следствие, указывает на высокую вероятность наличия ПГА у такого пациента [48] [60].

С алгоритмом дальнейшей диагностики и лечения ПГА можно ознакомиться в соответствующих клинических рекомендациях.

Комментарий:

Субклинические проявления других видов гормональной активности инциденталом, кроме вышеперечисленных вариантов, крайне редки, их определение актуально при обоснованном подозрении на АКР. При повышенной продукции половых гормонов, клинические проявления достаточно яркие, в этом случае гормональное обследование надпочечников проводится, как правило, целенаправленно. При клиническом подозрении на изолированную или сочетанную гиперпродукцию стероидных гормонов рекомендовано определение: дегидроэпиандростерон-сульфата, андростендиона, тестостерона (у женщин), 17-β- эстрадиола (у мужчин и женщин в менопаузе) [67] [68]. При наличии соответствующих КТ-признаков, сочетанной автономной гиперпродукции андрогенов и кортизола, предшественников стероидов или эстрадиола ( у мужчин) с высокой долей вероятности свидетельствует об АКР [69] [70].

Исключением является неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), которая может сопровождаться как односторонней, так и двусторонней надпочечниковой гиперплазией. Нет необходимости проводить пробу с АКТГ-стимуляцией и исследовать уровень предшественников кортизола - 17- гидроксипрогестерона (17-ОН прогрестерон) и 11-дезоксикортизола всем пациентам с инциденталомами надпочечников. Исследование показано только при двусторонних опухолях надпочечников и наличии клинических проявлений гиперандрогении [71].

Комментарий:

Двусторонние образования надпочечников, которые выявляются в 10–15% случаев, условно можно также разделить на гормонально-активные и гормонально-неактивные.

Двусторонняя гиперпродукция гормонов может приводить как к гиперкортицизму, гиперальдостеронизму, так и гиперкатехоламинемии. Лабораторная диагностика при данных формах ничем не отличается от таковой при одностороннем поражении [72].

Макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочечников (МДГН) является редкой причиной АКТГ-независимого гиперкортицизма. Она характеризуется двусторонними, заметно увеличенными надпочечниками в результате наличия множественных узлов, размер которых превышает 1 см. Данная патология не всегда сопровождается развитием манифестных форм СК, около половины пациентов имеют субклиническую форму [73].

Двусторонние альдостерон-продуцирующие аденомы выявляются крайне редко. Двустороннее поражение наиболее часто проявляется двусторонней диффузно-узелковой гиперплазией и выявляется примерно у 1/3 больных ПГА .

Двусторонний, мультифокальный характер поражения при ФХЦ/ПГ является индикатором наличия наследственного синдрома. По меньшей мере, у трети пациентов причиной заболевания является наследственная мутация (NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1 β, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2α и др). В связи с чем, помимо проведения лабораторной диагностики, для всех пациентов с ФХЦ/ПГ рекомендовано рассмотрение вопроса о выполнении генетического обследования [36].

Комментарий:

Двустороннее поражение надпочечников может быть следствием ВДКН, в связи с чем рекомендуется проводить дополнительное обследование для исключения данного диагноза. Длительная декомпенсация надпочечниковой недостаточности ведет к гиперпластическим изменениям в надпочечниках, иногда приводящих к их значительному увеличению в объеме [71].

При адекватном неонатальном скрининге, постановка диагноза осуществляется уже в раннем детском возрасте, это позволяет инициировать лечение максимально рано. Поэтому диагностика классических форм в более позднем возрасте, как правило, не требуется. Заподозрить классические формы ВДКН у взрослых можно при несоответствии паспортного и генетического пола, а также признаках хронической надпочечниковой недостаточности, которая будет проявляться мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов в сочетании с симптомами гиперандрогении. При подозрении НН, рекомендовано определение уровня АКТГ, кортизола крови в утреннее время. При значительно повышенном уровне АКТГ (более 150 пг/мл) и уровне кортизола менее 500 нмоль/л диагноз первичной надпочечниковой недостаточности может быть установлен. При уровне АКТГ менее 150 пг/мл и уровне кортизола менее 500 нмоль/л, требуется дополнительный стимуляционный тест (с синактеном короткого или пролонгированного действия) [74].

Для исключения ВДКН рекомендуется определение уровня 17- OH прогестерона в ранние утренние часы. Однако, в некоторых случаях повышение уровня 17-ОН прогестерона может указывать на повышенную секрецию предшественников стероидов, в частности, при злокачественных опухолях. В этих случаях рекомендовано определение уровня АКТГ в утренние часы, подавление которого исключает диагноз ВДКН [75] [76].

Диагностика неклассической формы 11β-гидроксилазы осуществляется на основании повышения 11-дезоксикортизола. При получении показателей в «серой зоне» 17ОНР (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл) и 11-дезоксикортизола, выявленных минимум при двукратном определении, проводится стимулирующий тест с синактеном (косинтропином, тетракозактидом – синтетическим аналогом АКТГ). Это является золотым стандартом диагностики неклассической формы ВДКН во всем мире. Однако, на данный момент проведение данной пробы невозможно, ввиду отсутствия регистрации короткого синактена [77] .

При исключенной гормональной активности, дифференциальную диагностику стоит проводить между двусторонними лимфомами, метастазами (рака иной локализации), миелолипомами, гематомами, реже причиной являются инфекционные и инфильтративные процессы такие как туберкулёз, гистоплазмоз, бластоцитоз, саркоидоз и амилоидоз [72].

Комментарий:

Низкий уровень нативной плотности по данным лучевых методов диагностики, в частности МСКТ, характерен для доброкачественных новообразований, к которым относятся новообразования из тканей надпочечников(гормонально-неактивные аденомы, альдостеромы, кортикостеромы) образования из неспецифичных для надпочечника тканей (липомы, миелолипомы, кисты, гематомы, абсцессы и др.).

Результаты 2-х систематических обзоров и мета-анализов подтвердили, что выявленная при МСКТ без контрастного усиления плотность (≤10 HU) во всех случаях соответствовала доброкачественному новообразованию, тогда как у пациентов с экстра- надпочечниковыми злокачественными новообразованиями, только в 7% метастазы имели плотность менее 10 HU. [79] [81] [82].