1. Краткая информация

1.2 Этиология и патогенез ФЗОП

По мнению ведущих международных экспертов [2] в развитии функциональных заболеваний всех уровней ЖКТ определяющее значение имеют психосоциальные факторы, нередко выступающие в роли пускового механизма ФЗОП (табл. 1).

Таблица 1. Факторы, влияющие на развитие функциональных расстройств ЖКТ [2]

Именно дисфункция ЦНС чаще всего является основополагающей не только в возникновении, но и в прогрессировании функциональных расстройств ЖКТ. Предполагается, что комплексное взаимодействие психосоциальных, физиологических (повышенная висцеральная чувствительность) и средовых факторов с раннего возраста нарушает взаимодействие центральной нервной системы (ЦНС) c периферическим звеном нервной системы, которое обеспечивает деятельность органов ЖКТ (так называемая ось «головной мозг-ЖКТ») [1, 2, 3] (рис. 1).

Рисунок 1.

Биопсихосоциальная модель генеза функциональных заболеваний ЖКТ [1].

Развившиеся в юном или молодом возрасте функциональные расстройства в последующем приводят к выраженным нарушениям в психоэмоциональной сфере, что сопровождается прогрессирующим нарастанием дисбаланса в работе ЖКТ. При этом эмоциональное состояние больного из-за фиксации на своем болезненном «неизлечимом» состоянии на фоне неэффективного лечения традиционными препаратами прогрессивно ухудшается. В исследованиях показано, что примерно у 75-80% больных синдромом раздраженного кишечника (СРК) выявляются сопутствующие функциональные вегетативные нарушения, аффективные, тревожные, депрессивные или ипохондрические расстройства [4, 5, 6].

В последней редакции европейских рекомендаций по диагностике и лечению ФЗОП (Римский консенсус IV пересмотра, 2016 год) один из главных акцентов вновь сделан на выраженной взаимосвязи данной патологии с нарушениями нервного восприятия, что нашло отражение в обновлении терминологии [2]. Так, определение «функциональное расстройство» заменено на «нарушение церебро-интестинального взаимодействия», а «функциональная абдоминальная боль» теперь трактуется как «нарушение центрального восприятия гастроинтестинальной боли» [2, 3].

Таким образом, ведущим патогенетическим звеном развития ФРОП является нарушение взаимодействия ЖКТ и ЦНС [2, 7, 8].

Известно, что при функциональных расстройствах ЖКТ имеется снижение активности стресс-лимитирующих систем, обусловленное, в частности, снижением уровня Y—аминомасляной кислоты (ГАМК) и соответственно, активности ГАМК-ергической системы торможения. В этих условиях начинает преобладать активность стресс-реализующей системы и создаются условия для развития биологически отрицательного стресса (дистресс), а в дальнейшем - для формирования устойчивой патологии (тревожных состояний, депрессии и т.д.). Этим объясняется совокупность развивающихся при функциональных расстройствах ЖКТ симптомов: раздражительность, чувство нервозности, дрожь, мышечное напряжение, головные боли напряжения, потливость, сердцебиение, головокружение в сочетании с дискомфортом в эпигастральной области и симптомами диспепсии [9]. Биопсихосоциальная модель развития ФЗОП наглядно демонстрирует механизмы возникновения дисбаланса между ЦНС и автономной энтеральной нервной системой. При наличии сенсибилизирующего (эпигенетического) фактора любые отклонения функции кишечника вызывают активацию большого числа спинальных нейронов, вызывая синдром спинальной гипервозбудимости, связанный с активацией большого числа молекул оксида азота, и корригирующий рефлекторный ответ воспринимается как болезненный [10, 11].

Генетическая предрасположенность в сочетании с воздействием сенсибилизирующего фактора у некоторых лиц могут способствовать формированию длительной следовой памяти о боли. Поэтому в дальнейшем обычные (не чрезмерные) отклонения вызывают аггравированный болевой ответ, соответствующий воздействию стрессорного сенсибилизирующего фактора. Таким образом, у больных с ФЗОП нарушен процесс нисходящего подавления восприятия боли (центральная антиноцицептивная дисфункция) при отсутствии повреждения нейрональной передачи висцеральной боли [10, 12, 13]. Эти процессы лежат в основе формирования синдрома висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ), в котором W. E. Whitehead (2002) выделил 2 типа висцеральной гипералгезии: снижение порога восприятия боли и более интенсивное ощущение боли при нормальном пороге ее восприятия. В многочисленных работах показано, что ВГЧ, являющаяся у больных СРК основным фактором формирования упорного интенсивного и плохо поддающегося традиционному лечению абдоминального болевого синдрома, характеризуется избирательностью в отношении механических стимулов, при этом восприятие электрических, термических и химических воздействий на стенку кишки не отличается от такового у здоровых лиц. Висцеральную гипералге-зию принято считать биологическим маркером СРК, а баллонно-дилатационный тест - специфичным (95%) и чувствительным (70%) методом диагностики заболевания [12, 13, 14, 15]. Предиктором формирования ВГЧ является взаимодействие комплекса сенсибилизирующих факторов: кишечной инфекции, психосоциального стресса, физической травмы.

Долгое время оставался открытым вопрос тонких механизмов, связывающих дисфункцию ЦНС и ФЗОП. Многочисленные исследования последних лет позволили связать повышение проницаемости слизистой оболочки ЖКТ для бактерий и токсинов и развитие ФЗОП. В числе прочего, получены убедительные данные, что дисфункция работы ЦНС (психоэмоциональный стресс, тревожные состояния, депрессии, и др.) является эндогенным фактором, провоцирующим СПЭП.

В последние несколько лет появилось большое количество информации, свидетельствующей о том, что при ФЗОП имеется субклиническое (минимально выраженное) воспаление, наличие которого объясняется повышением проницаемости слизистой оболочки вследствие нарушения защитного слизистого барьера ЖКТ. Описано три уровня защиты слизистой облочки пищеварительного тракта от агрессивных факторов: преэпителиальный (слой слизи и бикарбонатов, покрывающий эпителий), эпителиальный (плотные межклеточные контакты и высокая скорость регенерации эпителия) и постэпителиальный (клеточный иммунитет и хороший кровоток для быстрой регенерации клеток). Помимо дисфункции ЦНС нарушение защиты слизистого барьера обусловлено множественными причинами, среди которых: нарушение микробного пейзажа, перенесенные кишечные инфекции, прием некоторых лекарственных препаратов и т.д.

Минимальное (субклиническое) воспаление, которое выявляется на микроскопическом уровне при исследовании слизистой толстой кишки, признано одной из ведущих причин развития ВГЧ. Ряд факторов (питание, нарушение микрофлоры толстой кишки, перенесенные кишечные инфекции) гипе-рактивируют иммунные клетки кишечника, которые выделяют факторы воспаления, что приводит к нарушению целостности кишечного барьера, воспалению и повреждению чувствительных нервных окончаний кишечника. Поврежденные чувствительные кишечные рецепторы воспринимают минимальные раздражающие стимулы (химические, механические, термические) как интенсивные и передают «неправильный» «гиперинтенсивный» сигнал, который воспринимается структурами головного мозга как боль [3].

Лабораторным маркером повышенной проницаемости кишечного барьера является повышение фекальной концентрация зонулина - белка, который вырабатывается слизистой кишечника в ответ на различные стимулы и регулирует проницаемость кишечного барьера. Связываясь с рецепторами плотных контактов, зонулин вызывает сокращение цитоскелета эпителиоцитов, открывая зоны между клетками эпителия для пассажа веществ, что повышает проницаемость кишечной стенки.