3.4 Фармакологическая коррекция инсулинорезистентности
► Для лечения сопутствующего нарушения толерантности к углеводам и профилактики развития СД 2 типа пациентам с НАЖБП рекомендуется #метформин** в дозе 20 мг/кг/сут (дозу наращивать постепенно, начиная с 500-850 мг/сут) курсами не менее года.
Комментарии: В клинических исследованиях по изучению эффективности метформина показано снижение резистентности к инсулину, уменьшение активности трансаминаз и выраженное снижение веса (более 10 кг) у 19% больных НАЖБП. Однако улучшение гистологической картины печени было незначительным: уменьшения выраженности стеатоза удается достигнуть только у 30% пациентов.
#Метформин
► #Метформин** не рекомендуется в качестве специфического средства для лечения НАЖБП с синдромом ИР, поскольку не оказывает существенного влияния на гистологическую структуру печени.
Комментарии: Данные мета-анализа показали, что применение метформина в течение 6-12 мес на фоне изменения образа жизни не снижает выраженности цитолиза, но улучшает гистологическую структуру печени аналогично контрольной группе, не принимавшей препарат, но изменявшей образ жизни [35].
#Пиоглитазон
► #Пиоглитазон показан для лечения морфологически подтвержденного НАСГ, однако его безопасность и эффективность при длительной терапии не доказана [35].
Комментарии: Пероральное гипогликемическое средство, селективный агонист гамма-рецепторов (PPAR-гамма), обнаруживаемых в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-гамма модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Пиоглитазон снижает инсулинорезистент-ность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. При НАЖБ-ассоциированном СД2 (инсулин-независимом) уменьшение инсулинорезистентно-сти под действием пиоглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме и гемоглобине A1c (гликированный гемоглобин, HbA1c ), снижению уровня ТГ и увеличению уровня ЛПВП, однако уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не изменяется.
► #УДХК привело к большему снижению уровня HbA1c и увеличению секреции GLP-1 в ранней фазе заболевания сахарным диабетом 2 типа
#Агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа (лираглутид, дулаглутид, семаглутид, эксенатид)
Метаанализ, включивший 6 РКИ с применением агонистов ГПП-1 у 406 больных НАЖБП, показал значимое снижение ИМТ, уменьшение содержания жира в печени и повышение уровня адипо-нектина, однако достоверных различий по активности сывороточных АЛТ и АСТ не получено.
Выделен различный конечный эффект при применении различных препаратов. Так, применение эксенатида обусловливало снижение активности трансаминаз, тогда как лираглутид был ассоциирован со снижением ИМТ и повышением уровня адипонектина [169].
Вместе с тем, для подтверждения полученных результатов, а также данных по агонистам ГПП-1 пролонгированного действия (дулаглутид, се-маглутид) необходимы более качественные РКИ [170, 171].
На сегодняшний день эта группа лекарственных средств рассматривается в качестве терапии выбора у пациентов с НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением
У пациентов с НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением
Ворос о назначении больному лекарственных препаратов этой группы и контроль эффективности осуществляет специалист - эндокринолог.
Комментарий: Глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) вырабатывается L-клетками кишечника и клетками ЦНС в качестве нейротрансмиттера.
Физилогические эффекты - ускорение наступления чувства насыщения путем замедления опорожнения желудка, замедление скорости опорожнения желудка путем увеличения его объема и подавления секреции соляной кислоты.
Т.о. осуществляется механизм регуляции транзита нутриентов по пищеварительному тракту т. н.. «подвздошно- кишечный тормоз».
Лечение полинейропатии при НАЖБП и СД2 #Тиоктовая кислота**
В регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит а-липоевой (тиоктовой) кислоте, которая в качестве кофермента участвует в углеводном и белковом обмене и является одной из важных составляющих антиоксидантной системы. В реакциях окислительного декарбоксилирования а-кетокислот, тиоктовая кислота способствует превращению пировиноградной кислоты в ацетил-КоА (исходное соединение в цикле Кребса), что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки. Являясь стимулятором окисления жирных кислот, #тиоктовая кислота** способствует предупреждению стеатоза, т.к. обеспечивает стимуляцию глюконеогенеза, способствует накоплению гликогена, тормозит отложение липидов в гепатоцитах, действует как мощный антиоксидант, стимулируя при этом эндогенный синтез глутатиона. Будучи плейотропной молекулой, способствует коррекции эндотелиальной дисфункции и сосудистых нарушений [174, 175].
Официальные препараты
С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТОЙ
Комментарии: Глицирризиновая кислота (гли-цирризат) - обладает гепатопротекторными свой ствами, но в РФ зарегистрирована по этим
«Мозговой» ГПП-1 обеспечивает краткосрочный контроль регуляции энергобаланса. Данный эффект достигается благодаря паракринной активации рецепторов ГПП-1, локализованных на афферентных волокнах блуждающего нерва.
«Кишеный» ГПП-1 осуществляет как краткосрочный, так и долгосрочный контроль энергобаланса.
Агонисты ГПП-1 косвенно предотвращают прогрессирование НАЖБП благодаря своим инкретино-вым эффектам, но при этом напрямую воздействуют на метаболизм липидов и воспаление [172, 173].
Комментарий: Доказан очевидный системный положительный нейротропный и гепатопротек-торный эффект #тиоктовой кислоты** при лечении полинейропатий у больных СД, что позволило включить ее в официальные документы МЗ РФ [176].показаниям не как отдельная лекарственная форма, а в виде комбинаций с эссенциальными фосфолипидами или с уросодезоксихо лиевой кислотой [160].
#Эссенциальные фосфолипиды + глицирризиновая кислота**
► Теоретическим обоснованием эффективности фиксированной комбинации ЭФЛ и глицирризиновой кислоты** (ГК) является способность ГК защищать фосфолипиды от окисления, а ЭФЛ - повышать липофильность ГК, способствуя увеличению ее биодоступности.
► Препарат производится в форме растворов и таблеток, последние в том числе и для безрецептурного отпуска.
Комментарии: Клиническая эффективность комбинации показана в небольшом количестве отечественных исследований [177, 178]. 45 больных с НАСГ и артериальной гипертонией, сахарным диабетом и дислипидемией первые 10 дней получали внутривенно по 400 мг/сут в пересчете на ГК; затем - per os по 70 мг ГК 3 р/сут в течение 60 дней. Нормализация активности АЛТ, АСТ, ГГТ и статистически более значимое уменьшение размеров печени по данным ультразвукового исследования отмечалась у достоверно большего числа больных, нежели в контрольной группе. На фоне введения комбинированного препарата ГК отмечались единичные обратимые, слабо выраженные побочные явления: кожная сыпь, зуд, диспепсические явления, при внутривенном введении было отмечено 2 случая умеренного повышения артериального давления [179]. В двой ное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 180 больных с НАЖБП. Комбинированный препарат ГК в дозе по ГК - 400 мг/сут вводился внутривенно в течение 10 дней, затем в течение 10 недель больные принимали таблетки в дозе по 70 мг 3р/сут перорально. Контрольная группа получала плацебо по той же схеме в аналогичных лекарственных формах. После завершения лечебного курса уровень адипонектина у болных основной группы повышался статистически более значимо, одновременно сопровождаясь отрицательной динамикой индекса фиброза печени (по шкале NAFLD fibrosis score). Профиль безопасности двух режимов терапии оказался сопоставимыми [180].
Препарат под торговым наименованием широко рекламируется в средствах массовой информации Для углубленного изучения и повышения уровня доказанности данной комбинации у больных НАЖБП необходимо большее количество исследований, проведенных в соответвии с современными требованиями.
Помимо этого, различные источники сообщают об осторожности применения энтеральной формы глицирризиновой кислоты у больлых с артериальной и портальной гипертонией, отеками, аритмиями, гипокалиемией и повышенным уровнем глюко- и минералокортикоидов.
В отечественной литературе отсутству- комбинации эссенциальные фосфолипиды + гли-ют указания на серьезные побочные эффекты цирризиновая кислота.
# УДХК+ глицирризиновая кислота
► Официально зарегистрированный препарат имеет теоретически и экспериментально обоснованную базу вероятной эффективности [181].
Комментарии: В немногочисленных исследованиях указывается на достоверное уменьшение показателей синдрома цитолиза, достоверную разницу в уровнях повышения ЛПВП и снижения коэффициента атерогенности в о группе больных, получавших комбинацию УДХК и ГК [182]. Для углубленного изучения и повышения уровня доказанности данной комбинации у больных НАЖБП необходимо большее количество исследований, проведенных в соответвии с современными требованиями.