1.2.1. Типичный ГУС
У большинства детей (85–90%) диагностируется типичная форма ГУС (STEC-ГУС), этиологически связанная с кишечной инфекцией шига-токсин (Stx) продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E.coli или S.disenteriae type1. Острая кишечная инфекция, вызванная этими штаммами бактерий, осложняется ГУС в 10–15% случаев [2, 8].
Энтероколит в продромальном периоде STEC-ГУС вызывается различными штаммами ЕНЕС: чаще всего серотипом O157:H7 (45–80%), отличающимся от других штаммов неспособностью ферментировать сорбитол, реже — О26:H11/H−, O145:H28/H−, O103:H2/H−, O111:H8/H−, O118:H2/Н−, O113:H21/Н−, O45:H2/Н−, O80:H2/Н− [7, 9].
Ежегодно STEC инфекция диагностируется в 2,8 млн. случаях, которые осложняются развитием ГУС у 3890 пациентов [10]. Заболеваемость ГУС в результате STEC-инфекции зависит от патогенности бактерий и для серотипа E.coli O157:H7 составляет 3–7% в случае спорадической заболеваемости и около 20% — при эпидемической форме. Во время вспышки кишечной инфекции в Европе в 2011 г. (n=3816), обусловленной новым гипервирулентным штаммом энтерогеморрагической E.coli (ЕНЕС) О104:H4 с уникальными энтероаггрегативными свойствами, риск ГУС составил 22% (n=845) [11, 12].
Основным резервуаром STEC-инфекции является крупный рогатый скот, а переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Причина заражения — бактериальная контаминация воды, мясных и молочных продуктов. Возможна передача инфекции при контакте с животными, а также от человека к человеку и от матери ребенку. STEC-ГУС чаще встречается летом и осенью [6, 9, 13].
После употребления контаминированной пищи бактерии попадают в кишечник, где шига-токсин (Stx) секретируется E.coli. Выделяют два семейства Stx — Stx1 и Stx2. Показано, что E.сoli, выделенная от пациентов с ГУС, продуцирует либо оба токсина (Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком уровне. Воздействие стимулирующих факторов — перекиси водорода, выделяемой нейтрофилами, антибиотиков — усиливают продукцию Stx. Анализ методом «поверхностного плазмонного резонанса» (surfaсе plasmon rеsonanсe) обнаружил, что Stx1 легко связывается и отсоединяется от гликосфинголипидного рецептора — глоботриазилцеромида (Gb3), в отличие от Stx2, который связывается и диссоциирует очень медленно, оставаясь таким образом на клеточной поверхности достаточно долго, чтобы быть поглощенным. Это может объяснить, почему для эндотелиальных клеток человека in vitro Stx2 в 1000 раз токсичнее, чем Stx1. При выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы Е.coli могут потерять способность к выделению Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам при поздней диагностике инфекции [14].
В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия из-за воздействия шига-токсина. После заражения патогенные E.coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием Пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируют к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. Stx играет роль в усилении адгезии E.сoli к эпителию за счет увеличения экспрессии нуклеолина, другого поверхностного рецептора интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок, развивается сначала диарея калового характера, позже гемоколит [15].
В кровотоке свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения. Нормальные энтероциты не экспрессируют Gb3. Считается, что Stx перемещается через плотное соединение кишечного эпителия за счет связывания с Gb3, экспрессируемым на клетках Панета, которые располагаются в глубоких криптах тонкого кишечника. На клеточном уровне Stx связывается с Gb3, который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stх, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток [1, 16].
В культуре клеток эндотелий микроциркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. В результате Stx-опосредованные изменения эндотелиального фенотипа приводят к протромбогенной среде, о чем свидетельствуют более высокие медианные концентрации в плазме фрагментов протромбина, тканевого активатора плазминогена и D-димера у детей со STEC-ГУС. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) и других провоспалительных цитокинов, которые способны увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки [16]. Токсин также активирует Р-селектин, который является молекулой адгезии и участвует в регуляции системы комплемента. Активация комплемента при STEC-ГУС рассматривается как механизм «второго удара», который усиливает повреждение эндотелия микроциркуляторного русла [4, 18, 19].
Еще одним патогенным фактором STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (О157LPS), связанный в кровотоке с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. Связывание O157LPS с тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам [20].