только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 2 / 12
Страница 30 / 45

Термины и определения

3.1.2. Атипичный ГУС

Рекомендовано всех пациентов с признаками ТМА госпитализировать в многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии с целью оказания оптимальной медицинской помощи [60, 137].

Комментарий: Госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (ГД, ПВВГД/ПВВГДФ, ПД, ИВЛ. Пациенты с аГУС/ТМА нуждаются в коррекции волемических расстройств, анемии, нутритивного статуса (вплоть до парентерального питания), АГ, электролитного баланса, КЩС, гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома. Предпочтение следует отдавать диализу (гемодиализ), особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением препаратов, содержащих натрия гидрокарбонат (например, натрия гидрокарбонат**) и декстрозы** может усугубить гипергидратацию [124].

Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой при сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов [2, 23].

Рекомендовано всем детям с подтвержденным диагнозом аГУС назначение терапии экулизумабом**: Режим дозирования экулизумаба**для детей и кратность его введения определяется массой тела ребенка (Таблица 1).

Таблица 1. Режим дозирования экулизумаба** у детей с аГУС

 

Масса тела пациента, кг Начальный цикл Поддерживающая терапия
≥40 900 мг 1 раз в неделю × 4 1200 мг на 5-й неделе; затем 1200 мг каждые 2 недели
30– <40 600 мг 1 раз в неделю × 2 900 мг на 3-й неделе; затем 900 мг каждые 2 недели
20– <30 600 мг 1 раз в неделю × 2 600 мг на 3-й неделе; затем 600 мг каждые 2 недели
10– <20 600 мг 1 раз в неделю × 1 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 2 недели
5– <10 300 мг 1 раз в неделю × 1 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 3 недели

Комментарий: Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба**, гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Экулизумаб** предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5b-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована высокая эффективность экулизумаба** в виде быстрой ликвидации активности гемолиза (в среднем за 7–14 дней) и признаков активной ТМА у 88% пациентов с продолжительностью гематологической ремиссии на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение СКФ в среднем на 32 мл/мин/1,73 м2 от исходной с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение СКФ было более выраженным (64 мл/мин/1,73 м2). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции на протяжении 2 лет. Большинство пациентов избавились от потребности в диализе [15, 16, 27]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента. При сравнении групп пациентов, получавших и не получавших экулизумаб** отмечена достоверная разница в проценте достигших терминальной стадии ХБН к году наблюдения (25% и 63% соответственно) [155, 156]. По данным >5 лет наблюдения за пациентами c аГУС, применение экулизумаба** снижает частоту рецидивов ТМА в 13,7 раз, в сравнении с периодом отсутствия лечения [159]. По возможности, лечение экулизумабом должно быть начато в течение 24-48 ч от манифестации аГУС или поступления в клинику [157]. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе натрия хлорида**, 0,45%-ном растворе натрия хлорида (препарат не выпускается в готовой форме на территории Российской Федерации, готовится в производственных аптеках) или 5%-ном растворе декстрозы**. Необходимый объем разведенного препарата экулизумаб** до конечной концентрации 5 мг/мл рассчитывается из объема 60 мл раствора на каждые 300 мг препарата. Целями терапии экулизумаба** являются: предотвращение летального исхода при своевременном начале терапии, достижение и поддержание гематологической ремиссии, отсутствие потребности в плазмотерапии, улучшение / поддержание / продолжение улучшения функции почек, снятие вопроса о проведении трансплантации в ряде случаев, улучшение качества жизни. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [160].

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Рекомендовано при аГУС, опосредованном антиCFH-антителами, рассмотреть комбинированное использование плазмообмена с иммуносупрессивной терапии [11, 38, 161, 162, 163, 164, 165].

Комментарии: Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне сочетанного применения плазмотерапии (плазмообмен с 1,5-кратным объемом плазмы (60–75 мл/кг) за сеанс в течение 5 дней или до достижения гематологической ремиссии, далее через день по 40 мл/ кг в течение 2 недель, с последующим переходом на режим — 2 раза в неделю в течение 2–3 недель) с пульсовым внутривенным введением #циклофосфамида** — обычно 0,5 г / 1,73 м2 каждые 4 недели №2, до 1 г / 1,73 м2 №5 [162] или 0,5 г/м2 каждые 3–4 недели — 5 доз [165] глюкокортикоиды (преднизолон** 1 мг/кг/сут в течение 4 недель, затем через день в течение следующих 4 недель, с последующим снижением дозы каждые 2 недели, в среднем, до 0,2 мг/кг / 48 ч в течение 10–12 месяцев) (в тяжелых случаях — пульс-терапия с использованием метилпреднизолон ** до 1 г/сут — 3 дня) и #ритуксимаба** (375 мг/м2 внутривенно каждые 7 дней № 2; плазмообмен не проводится в течение 48–72 ч после инфузии. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Комбинированное сочетание плазмотерапии с иммуносупрессантами может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия кортикостероидами системного действия (0,2–0,3 мг/кг / 48 ч в течение 10–12 месяцев по преднизолону**), #азатиоприном** (1–2 мг/кг / 24 ч в течение 12–24 мес.) или #микофенолатом мофетила** (0,5–0,75 г/м2 / 24 ч в течение 12–24 мес.) [164, 165] в дальнейшем уменьшала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [38, 165]. При терапии аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами не рекомендуются трансфузии СЗП в качестве замены плазмообменам Титры антител тщательно контролируются между 7–28 днями лечения, а затем каждые 3–6 месяцев. Рецидивы аГУС, опосредованного анти-CFH-антителами, возникают после интеркуррентнызх заболеваний в первые 2 года [38, 162].

Рекомендовано рассмотреть экулизумаб** как первую линию терапии при аГУС и аГУС, опосредованном антиCFH-антителами, в случае тяжелого течения заболевания с экстраренальными проявлениями, в качестве альтернативного лечения при рефрактерности плазмотерапии и иммуносупрессивной терапии [158, 161, 166, 167].

Комментарий: Длительность терапии экулизумабом** составляет 6–12 мес. с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную терапию (#микофенолата мофетилом** (0,5–0,75 г/м2 / 24 ч) под ежеквартальным контролем уровня анти-CFH-антител в течение 12–24 мес. [38, 164]. Лечение экулизумабом** не влияет на выработку анти-CFH-антител. Повышенный их титр в течение первых 12–24 месяцев связан с повышенным риском рецидива [164], поэтому может потребоваться иммуносупрессия. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при нормализации уровня анти-CFH-антител или их отсутствии.

В случае проведения плазмотерапии на фоне лечения экулизумабом** введение дополнительной дозы препарата [168].

Дополнительное введение препарата необходимо из-за изменения метаболизма экулизумаба** при проведении плазмотерапии (табл. 2) [158].

Таблица 2. Введение дополнительной дозы экулизумаба** в случае проведения плазмотерапии

 

Вид плазменной процедуры Предыдущая доза экулизумаба** Дополнительная доза Экулизумаба** после каждой плазменной процедуры Время введения дополнительной дозы экулизумаба**
Плазмаферез (ПФ) или обменное переливание плазмы (ПО) 300 мг 300 мг на каждый ПФ/ ПО В течение 60 мин после каждого ПФ/ПО
≥600 мг 600 мг на каждый ПФ/ ПО
Трансфузии СЗП ≥300 мг 300 мг на каждую единицу СЗП За 60 мин до вливания каждой единицы СЗП

Не следует прерывать комплемент-блокирующую терапию во время интеркуррентного заболевания, не вызванного инкапсулированными бактериями, из-за высокого риска рецидива аГУС [169].

Рекомендовано рассмотреть экулизумаб** как единственное средство лечения при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами при:

  • противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии и отсутствии эффекта от нее;
  • невозможности проведения и неэффективности плазмообменов;
  • антительном аГУС, ассоциированном с сопутствующими мутациями белков-регуляторов комплемента [161, 164].

Рекомендуется проведение вакцинации против инфекции, вызванной Neisseria meningitidis преимущественно Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной **, а также против Haemophilus influenzae type b (Вакцина гемофильная тип b конъюгированная) и Streptococcus pneumoniae (Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или при стабилизации состояния пациента на фоне проведения комплемент-блокирующей терапии для профилактики заболеваний, вызванных данными патогенами [34, 60, 170, 171].

Комментарии: С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения Экулизумаба** рекомендуется предварительная вакцинация, так как при блокаде С5 компонента комплемента препаратом Экулизумаб** нарушается иммунный ответ на инкапсулированные бактерии (менингококк, гемофильная палочка типа b, пневмококк). Механизм действия Экулизумаба** влечет за собой повышение риска развития менингококковой инфекции, что требует проведения вакцинации пациентов с аГУС преимущественно до начала терапии Экулизумабом** или после ее инициации при стабилизации состояния пациента. Первичная серия вакцинации при применении Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридная конъюгированная серогрупп ACW135Y) предусматривает введение 2 доз с интервалом 3 месяца, при этом вторая доза вакцины не влияет на начало терапии Экулизумабом**. Пациентам в критическом состоянии терапия Экулизумабом** начинается по жизненным показаниям на фоне профилактической антибактериальной терапии. Отсутствие вакцинации не должно отодвигать сроки начала терапии. [172].

Схема вакцинации против менингококковой инфекции за 2 недели до старта терапии экулизумабом**:

Схема вакцинации против менингококковой инфекции при менее 2-х недель до старта терапии Экулизумабом**:

Схемы вакцинации против менингококковой инфекции при различных клинических ситуациях у пациентов с аГУС:

Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против пневмококковой инфекции по схемам для групп риска с целью профилактики заболеваний, вызванным данным возбудителем [172].

Комментарий: Иммунизация против пневмококковой инфекции не служит причиной для отодвигания срока начала терапии Экулизумабом** и может проводиться у пациентов, получающих этот препарат. Пациентам в возрасте от 2-х месяцев вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) по схеме — 2 и 4,5 месяца с последующей ревакцинацией в 15 месяцев. Пациентам в возрасте от 12 до 24 месяцев, ранее не привитым, вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины ((Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) с интервалом в 2 месяца (допускается интервал 3 месяца, если можно совместить со 2-ой дозой менингококковой конъюгированной вакцинами).

В соответствии с [173.] — Пациенты до 2 х-лет с хроническими воспалительными заболеваниями, получающими иммуносупрессивную терапию, вакцинация пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакциной осуществляется по схеме 3+1, то есть трехкратно с интервалом 1 мес с последующей ревакцинацией на втором году жизни в 15 мес жизни, но не ранее чем через 4 мес от последней дозы первичной серии вакцинального комплекса.

Пациенты в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие ранее ни одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)), вакцинируются однократно. Для детей 2–5 лет возможно использование пневмококковой конъюгированной 10-валентной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 10-валентной)) по 2-дозовой схеме, когда 2 дозы вакцины вводятся с интервалом не менее 8 недель между ними. Если пациент уже был ранее привит пневмококковой полисахаридной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (полисахаридной 23-валентной)), то вакцинация пневмококковой конъюгированной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной)) проводится не ранее чем через 1 год.

Учитывая высокий риск тяжелого течения пневмококковой инфекции, пациентам с аГУС необходимо дополнительное введение полисахаридной пневмококковой 23-валентной вакцины (ППВ23) с интервалом не менее 8 нед, оптимально — через 12 месяцев после окончания схемы иммунизации пневмококковой конъюгированной вакцины для расширения охвата серотипов возбудителя [173].

Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против гемофильной инфекции типа b по схемам для групп риска [172].

Комментарий: Пациентам в возрасте до 6 месяцев назначаются 3 дозы: в 3–4,5–6 месяцев с последующей ревакцинацией в возрасте 18 месяцев. Пациентам в возрасте от 6 до 12 месяцев вводят 2 дозы с интервалом 1 мес. с последующей ревакцинацией в 18 месяцев. Пациентам в возрасте старше 12 месяцев проводят однократную вакцинацию. Ревакцинация не требуется.