Молекулярная диагностика аГУС сложна и включает в настоящее время не менее 9 различных генов (CFH, CD46/MCP, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR1-5 и DGKE), включает поиск гаплотипов с высоким риском (CFH-CFHR3 и MCPggaac) и определение количества копий вариации, гибридные гены и другие сложные геномные перестройки в геномной области CFH / CFHRs [24, 28].
aГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20–30 % пациентов, MCP у ≈8–10% и CFI у ≈6%. Мутации фактора В (CFB) встречаются в 104% случаев, в то время как мутации C3 фракции комплемента идентифицируется у 6–10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD) — 3–5%. Около 12% пациентов с аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента. Ген CFH существует в кластере генов (кластер регуляторов активации комплемента) вместе с пятью высоко-гомологичными генами, кодирующими белки, связанные с фактором H (CFHR1–5) [27]. В настоящее время известно, что мутации, делеции и геномные перестройки распространены в этой области. Частота встречаемости генов, кодирующих белки CFHR1–5, составляет 3–10%. Более чем у 10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к CFH — основному регуляторному протеину альтернативного пути комплемента, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию. В 30–48% случаев aГУС в настоящее время не находит должного объяснения с позиций молекулярной генетики [29, 30, 31, 32]. Однако данная группа пациентов демонстрирует аналогичную тяжесть заболевания с рецидивирующим характером течения, как и при аГУС, с генетически подтвержденной природой заболевания.
Мутации в генах CFH, CFI, THBD и C3 преобладают у пациентов младше 1 года, в возрасте 1 года и старше помимо вышеописанных мутаций выявляются мутации MCP. У детей с манифестацией в возрастном интервале между 7 и 11 годами чаще определяются антитела к CFH [31].
Семейный или спорадический аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание) у ≈25% пациентов. Спорадические случаи аГУС имеют лучший прогноз, чем семейные формы. Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания [29, 33].
В ряде случаев при молекулярно-генетическом тестировании выявляются мутации генов, не связанных с комплементом (DGKЕ — диацилглицеринкиназа ε(INF2 — инвертированный формин-2 (PLG — плазминоген) и мутации в генах, приводящие к дефектному метаболизму кобаламина C (MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE) [28].
В настоящее время установлено, что генетические аномалии комплемента, которые раньше рассматривали как основную причину развития аГУС, являются лишь фактором, предрасполагающим к возникновению ТМА. Для реализации этой предрасположенности требуются дополнительные факторы, которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС. Такими факторами, инициирующими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц и потому называемыми комплемент-активирующими состояниями, служат инфекции дыхательных путей (18% случаев), желудочно-кишечного тракта (24%), беременность (7%), трансплантация органов (5%) и пр. [2, 17, 31, 32]. Однако почти у 1/3 пациентов с аГУС триггерные факторы идентифицировать не удается [34].