1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В современной нефрологии накоплен достаточный объем знаний об этиологии, механизмах, клинических и мофрологических особенностях патологических процессов, затрагивающих структуры клубочка. Гломерулонефрит не является отдельным самостоятельным заболеванием. Гломерулонефриты представляют собой группу разнородных по этиологии, патогенезу и прогнозу иммуноопосредованных заболеваний клубочков, общей чертой которых является воспалительная пролиферация тех или иных резидентных клеток клубочка. Клинически гломерулонефрит манифестирует в виде какого-либо гломерулярного синдрома: острый нефритический синдром (ОНС), быстропрогрессирующий нефритический синдром (БПНС), хронический нефритический синдром (ХНС), нефротический синдром (НС), изолированный мочевой синдром. Поскольку формирование того или иного гломерулярного синдрома скорее зависит от выраженности патологического процесса и вовлечения в него тех или иных структур клубочка, чем от конкретного нозологического варианта гломерулонефрита, в современной нефрологии важным этапом в установлении диагноза и оценке прогноза имеет морфологическое исследование почечной ткани. Без морфологического анализа определить вариант гломерулонефрита только на основании клинического синдрома невозможно. Такие формулировки диагноза, как «хронический гломерулонефрит», «острый гломерулонефрит», «быстропрогрессирующий гломерулонефрит», «нефротический вариант хронического гломерулонефрита» описывают не заболевание, а синдром - ХНС, ОНС, БПНС, НС, соответственно. В этой связи эти термины являются устаревшими и могут быть использованы для описания диагноза только в том случае, когда выполнение нефробиопсии невозможно. Этот же принцип применен и в классификации МКБ-10 при кодировании гломерулярных болезней: синдромный уровень с уточнением морфологического варианта (раздел 1.4). Одним из патоморфологических вариантов течения гломерулонефрита является МПГН.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) - это генерический термин («морфологический паттерн»), объединяющий группу гломерулопатий, имеющих сходную морфологическую картину при световой микроскопии биоптатов в виде гиперклеточности, эндокапиллярной пролиферации и утолщения/удвоения контура гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), но различающихся по этиологии, патогенезу, иммуноморфологическим и ультраструктурным (электронная микроскопия) изменениям почечной паренхимы [1, 2]. В современном представлении МПГН не является заболеванием почек, характеризующимся самостоятельным патогенезом, а представляет собой один из универсальных морфологических вариантов повреждения гломерул (морфологический паттерн) в результате различных патогенетических механизмов [3, 4].

Происхождение термина «мембранопролиферативный» связано с характерной морфологической картиной, при которой изменения касаются ГБМ: 1) в связи с отложением ИК и/или фракций комплемента, а также в результате иных событий ГБМ становится толще, а мезангиальные клетки и другие клеточные элементы оказываются между ГБМ и эндотелием (интерпозиция), создавая ощущение «пролиферации» ГБМ; 2) пролиферация в ответ на воспаление на самом деле касается мезангиальных клеток, мезангиального матрикса, эндотелиоцитов, а также аккумуляции в капиллярах циркулирующих моноцитов и других воспалительных клеток, в результате чего формируются гиперклеточность и классический лобулярный рисунок, когда клетки полностью занимают дольку клубочка [13]. Синонимами термина «мембранопролиферативный гломерулонефрит» являются мезангиокапиллярный гломерулонефрит, а в отечественной литературе – мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Предпочтительным следует считать термин – «мембранопролиферативный гломерулонефрит». Другие термины использовать не следует.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза МПГН, что позволяет рассматривать данную морфологическую форму как весьма неоднородную группу заболеваний [1, 5, 13]. Формирование морфологического паттерна МПГН может быть обусловлено несколькими механизмами, реализующихся в клубочках (рисунок 1). Признаки того или иного патогенетического пути формирования МПГН могут быть выявлены при иммуноморфологическом исследовании почечной ткани в виде наличия/отсутствия депозитов иммуноглобулинов и/или фракций комплемента. В этой связи именно иммуноморфологический анализ лежит в основе современной патогенетической классификация МПГН (рисунок 1):

1. опосредованный ИК/ иммуноглобулинами (ИГ) – ИГ-позитивный (ИГ+);
2. комплемент-опосредованный – ИГ-негативный С3-позитивный (ИГ-С3+) или ИГ- негативный С4-позитивный (ИГ-С4+);
3. иной механизм, протекающий без депозиции ИК/ фракций комплемента, например, репаративная фаза эндотелиального повреждения – ИГ-негативный комплемент-негативный (ИГ-С-).

Рисунок 1. Схема патогенетических вариантов паттерна «мембранопролиферативного гломерулонефрита».

ИГ – иммуноглобулин; ИК – иммунные комплексы; ИФ – иммунофлюоресценция.

* на настоящий момент предполагается, что в развитии редкой формы МПГН С4- гломерулопатии играет роль избыточная активация лектинового пути активации комплемента; ** С3 фракция комплемента является продуктом активации его классического пути, запускаемого иммунными комплексами или иммуноглобулинами, в связи с чем при ИГ-позитивном варианте МПГН иммуннофлюоресцентная реакция на С3, как правило, положительная. Реже встречаются варианты МПГН, при которых реакция на С3 отсутствует – ИГ-позитивный С3-негативный вариант. Считается, что такой иммунофенотип МПГН может быть связан с отложением моноклонального ИГ, происходящее без активации комплемента, или депозицией ИГ в результате местных иммунных процессов при хронификации эндотелиального повреждения [5]; *** при иммунофлюоресценции может быть получена слабоположительная реакция на ИГ и/или C1q (интенсивность реакции ≤1+), но интенсивность реакции на С3 должна быть вдвое выраженнее (≥2+).

В отношении этиологии МПГН сохранились прежние представления о клиническом подразделении МПГН на первичный и вторичный, причем последний вариант является преобладающим [5-7]. Под первичным вариантом понимают те случаи МПГН, когда не удается выявить конкретный этиологический фактор (идиопатический), приводящий к формированию данного морфологического паттерна, а патологический процесс затрагивает исключительно почки. При этом иммуноморфологически первичный МПГН может соответствовать любому из трех вариантов [14].

Патогенез каждого из иммуноморфологических вариантов МПГН следует рассматривать отдельно.

ИГ⁺ МПГН (ультраструктурно соответствует I и III типам) (рисунок 2), как правило, носит вторичный характер и связан с хронической антигенемией, циркуляцией в крови аутоиммунных комплексов или с отложением в гломеруле моноклональных иммуноглобулинов. Патологические состояния, которые могут сопровождаться развитием вторичного МПГН, представлены в таблице 1 [3, 8]. В сравнительно редких случаях, когда не удается установить причину хронической антигенемии, подтвердить наличие плазмаклеточной дискразии или аутоиммунного процесса, допускается диагностика первичной (идиопатической) формы МПГН [14]. Причиной хронической антигенемии, как правило, являются торпидно протекающие вирусные, бактериальные, протозойные и прочие инфекции (табл. 1). Патогенез ИГ+C3+ МПГН имеет общие черты. Иммунные комплексы, образовавшиеся в циркуляции крови или in situ, вследствие хронической антигенемии (инфекции), или циркулирующие иммунные комплексы при аутоиммунных процессах (системной красной волчанке, синдроме Съегрена, смешанной криоглобулинемии и др.), или иммунные комплексы, сформировавшиеся при парапротеинемиях (моноклональные гаммапатии, лимфопролиферативные заболевания) откладываются в гломерулах мезангиально (при крупных размерах), субэндотелиально (при средних размерах) или субэпителиально (при мелких размерах) [1, 2, 8, 18]. Иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути (рисунок 2), который задействует фракции комплемента С1q, C2, C4 с образованием С3-конвертазы классического пути (С4bС2а), которая расщепляет С3-фракцию на С3а и С3b субфракции с последующим образованием С5-конвертазы классического пути активации комплемента (С4bС2аС3b). С5-конвертаза, действуя на С5-фракцию комплемента, приводит к образованию С5а и С5b подфракций, причем последняя в конечном итоге приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК) (С5b-9) [18, 136]. Субфракции комплемента С3а и С5а, действуя хемотаксически, обусловливают приток к месту расположения иммунных комплексов макрофагов и нейтрофилов из циркулирующей крови, которые за счет провоспалительных цитокинов и протеолитических энзимов обусловливают формирование в гломеруле экссудативно-воспалительной реакции. Резидентные клетки клубочка (эндотелиоциты, мезангиоциты) в ответ на повреждение провоспалительными цитокинами и цитопатическое действие МАК (С5b-9) отвечают пролиферацией, синтезом основного вещества (базальные мембраны, мезангиальный матрикс) и продукцией ростовых факторов (трансформирующий фактор роста β1, тромбоцитарный фактор роста). В конечном итоге формируются морфологические признаки в виде удвоения базальных мембран, пролиферации мезангиоцитов и мезангиального матрикса с лобулизацией клубочка, образования зон склероза (клубочки и тубулоинтерстиций) [18, 136].

Особенности патогенеза ИГ⁺ МПГН при HCV-инфекции. Заметим, что вторичный МПГН при НСV-инфекции (hepatitis C virus - вирус гепатита С) может иметь двоякий патогенез. В одних случаях он может быть связан с образованием иммунных комплексов к антигенам вируса гепатита С, отложившихся первоначально в клубочке (т.е образующихся in situ), в других случаях речь идет о циркулирующих иммунных комплексах – смешанных криоглобулинах (II тип криоглобулинемии) [137-140]. Смешанные криоглобулины (II типа) при HCV-инфекции – это иммунные комплексы, преципитирующие на холоде, состоящие из IgMκ-ревматоидного фактора, поликлонального IgG и РНК вируса гепатита С. Первопричиной образования криоглобулинов является формирование клона В-клеток в организме (печень, лимфатические узлы) под воздействием вируса гепатита С, которые синтезируют моноклональный IgMκ (ревматоидный фактор). Наличие смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с НСV-инфекцией, рассматривается некоторыми авторами как субклиническая форма лимфомы [141, 142].