1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Дерматологические реакции вызывают многие таргетные противоопухолевые препараты. Наиболее часто дерматологические реакции вызывают ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Рецептор EGFR экспрессирован на здоровых клетках кожи (керотиноцитах, клетках сальных желез, волосяных фолликулов). Ингибиторы EGFR вызывают дерматологические реакции (кожную токсичность), которые являются их неотъемлемым класс-специфичным нежелательным действием. Подавление активности различных факторов роста в коже (GF-β1, EGF, PDGF) приводит к ингибированию роста и дифференцировки кератиноцитов и фибробластов. Это ведет к снижению продукции коллагена, фибронектина и других компонентов межклеточного матрикса, нарушает процессы дифференцировки, пролиферации клеток и репарации кожи. Следствием этих явлений является фолликулит, который проявляется в виде сыпи [1].
Аномальная дифференцировка кератиноцитов из-за ингибирования EGFR приводит к ухудшению состояния рогового слоя с уменьшением содержания лорикрина, который является основным белком, удерживающим каркас эпидермиса. Происходит нарушение кислотно-щелочного баланса, нарушение гидролипидного барьера, подавление функции сальных желез, что приводит к сухости кожи (ксерозу) [2].
Поражение волосяных фолликулов характерно для большинства цитостатических препаратов, при этом подавление или замедление роста волос происходит без необратимого повреждения волосяного фолликула. При воздействии противоопухолевого цитостатического препарата происходит подавление всех клеток организма человека, находящихся в фазе митоза. Клетки волосяного фолликула являются одними из самых активно делящихся клеток человека. Подавление деления клеток волосяного фолликула противоопухолевыми цитостатиками приводит к выпадению волос. Комбинация двух или более цитостатиков вызывает алопецию чаще, чем монотерапия [3].
Ряд препаратов могут вызывать диффузное облысение (равномерное облысение по всей волосистой части головы): ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы BRAF, интерферон-альфа, тамоксифен. Механизм развития диффузного облысения до сих пор неясен. Ингибиторы EGFR могут напротив стимулировать клетки волосяного фолликула, вызывая патологический рост волос [4].
Поражения ногтей может быть вызвано противоопухолевыми цитостатическими препаратами (таксаны, липосомальный доксорубицин) за счет подавления деления клеток лунки ногтя и таргетными препаратами за счет ингибитования EGFR [5].
Механизм развития паронихии при воздействии ингибиторов EGFR сходен с механизмом развития акнеформной сыпи, при нарушении целостности кожи может происходить вторичное инфицирование, что приводит к развитию «классической» паронихии с нагноением [6].
Причина ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) неизвестна. Существующие гипотезы основаны на том, что для кожи ладоней и стоп характерны температурные перепады, данные зоны имеют особое строение сосудистой сети, наличия быстро делящихся клеток эпидермиса и эккринных желез. Возможно попадание цитостатического препарата в пот, при этом происходит распределение цистостатика по поверхности кожи, и цитостатик проникает в роговой слой как внешний химический фактор. Ладони и подошвы имеют высокую плотность потовых желез, а их роговой слой примерно в 10 раз толще, чем остальная часть тела, поэтому роговой слой становится долгосрочным резервуаром для цитостатического препарат [7, 8]. Предполагается, что в ладонях и подошвах и областях постоянного трения может достигаться более высоких концентраций химиотерапевтических агентов в результате богатой капиллярной сети в утолщенном папиллярном слое [9]. ЛПС при терапии капецитабином связывают с тем, что кератиноциты в коже имеют повышенный уровень тимидинфосфорилазы, что приводит к накоплению в ней метаболитов капецитабина. Капецитабин может выделяться с потом, что делает ладони и подошвы более склонными к дерматологической токсичности из-за большого количества эккринных потовых желез [10].