3.3.2. Системная противоопухолевая терапия неоперабельного местно-распространенного и диссеминированного УРВМП
Схемы химиотерапии и иммунотерапии, применяемые при неоперабельном местно-распространенном и диссеминированном УРВМП, и используемые в данном разделе:
Режимы химиотерапии
- GC [73]:
- гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни;
- #цисплатин** – 70 мг/м2 в/в в 1(2)-й день и гидратация (изотонический раствор натрия хлорида** (≈ 2,5 л) с целью поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения #цисплатина** и в последующие 3 ч.
Цикл повторяют каждые 4 нед;
- GemCarbo [100]:
- #гемцитабин** – 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни;
- #карбоплатин** – AUC-4-5 в 1-й день (дозовый режим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации – вынужденная редукция или эскалация дозы в пределах AUC-3-6).
Цикл повторяют каждые 3 нед;
Цикл повторяют каждые 4 нед;
Цикл повторяют каждые 2 нед;
- винфлунин – внутривенно медленно в течение 20 мин, по 320 мг/м2 каждые 3 нед. (дозовый режим может быть изменен в зависимости от клинической ситуации – редукция дозы до 250–280 мг/м2) [103];
- #паклитаксел** 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней, или 175 мг/м2 в 1-й день; цикл 21 день [161-163];
- #доцетаксел** 75–100 мг/м2 в 1-й день (цикл – 21 день) [161-165];
- #гемцитабин** 1000–1250 мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й дни (цикл – 28 дней) [166-168].
Иммуноонкологические препараты (моноклональные антитела)
- атезолизумаб** – 840 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), или 1200 мг (в/в инфузия каждые 3 нед), или 1680 мг (в/в инфузия каждые 4 нед). Первую дозу атезолизумаба** необходимо вводить в течение 60 мин. При хорошей переносимости 1-й инфузии все последующие введения можно проводить в течение 30 мин [104];
- пембролизумаб** – 200 мг (в/в инфузия в течение 30 мин каждые 3 нед) или 400 мг 1 раз в 6 нед [105];
- авелумаб** – 800 мг (в/в инфузия в течение 60 мин каждые 2 нед) [106];
- ниволумаб** – 3 мг/кг или 240 мг (в/в инфузия каждые 2 нед), либо 480 мг (в/в инфузии каждые 4 нед). Первое введение должно идти в течение 60 мин, при хорошей переносимости все последующие – в течение 30 мин [95].
Оценка эффективности ХТ проводится на основании критериев ответа солидных опухолей на лечение (RECIST 1.1.). Оценка эффективности иммунотерапии проводится на основании критериев иммуноопосредованного ответа солидных опухолей на лечение (iRECIST 1.1.) (приложение Г3).
Первая линия лекарственной терапии
Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.
Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии назначать ХТ в режимах GC или MVAC или DD-MVAC [107, 108, 169].
Комментарий: противопоказание к назначению цисплатина** – наличие не менее 1 из следующих критериев: соматический статус по классификации ECOG более 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ)– 60 мл/мин/1,73 м2 и менее; снижение слуха – 2-я степень и более; периферическая нейропатия – 2-я степень и более; сердечная недостаточность III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association) [109].
В рандомизированном исследовании III фазы (n = 405) больные УР IV стадии, не получавшие предшествующей терапии, были рандомизированы на ХТ по схеме GC или M-VAC. Режимы продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессирования и 18-месячную ОВ. Наиболее значимые виды токсичности – миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. У больных, получавших GC, чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения. В группе, получавшей M-VAC, чаще регистрировались тяжелая фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [108].
Крупное рандомизированное исследование III фазы сравнивало DD-MVAC с поддерживающей терапией гранулоцитарными колониестимулирующими факторами со стандартным MVAC. Показано, что DD-MVAC увеличивал ЧОО, однако не приводил к значимому увеличению медианы ОВ. У пациентов, получавших DD-MVAC c гранулоцитарными колониестимулирующими факторами, наблюдалась меньшая общая токсичность [107].
Рекомендуется больным неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным УРВМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина**. В 1-й линии терапии выполнять ИГХ-исследование ткани опухоли на экспрессию PD-L1. При планировании терапии пембролизумабом** оценка экспрессии PD-L1 должна вестись по шкале CPS [110, 108], атезолизумабом** – по шкале IC [104, 111, 170, 171].