1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология МРЩЖ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа (МЭН2) связана с мутацией (патогенным вариантом) в гене RET, кодирующем трансмембранный тирозинкиназный рецептор. Активация данного рецептора приводит к бесконтрольной пролиферации С-клеток.
Ген RET состоит из 20 экзонов. Наследственный МРЩЖ ассоциирован с патогенными вариантами в экзонах 5, 7–11, 13–16, чаще всего в экзонах 10, 11, 13–16, которые представлены миссенс-мутациями (замена одного нуклеотида), реже делецией или инсерцией. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические проявления синдрома МЭН2 зависят от локализации мутации в гене RET. Выделяют синдром Сиппла (МЭН2А) и синдром Горлина (МЭН2Б).
Наиболее распространенным из наследственных вариантов является синдром МЭН2А. МРЩЖ как первичное проявление данного синдрома развивается в возрасте от 5 до 25 лет, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при МЭН2А составляет 100 %. Одно- либо двусторонняя феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз развиваются в 55–75 и 15–30 % случаев соответственно. Наиболее редкими проявлениями являются болезнь Гиршпрунга (аганглиоз толстой кишки) и кожный лихеноидный амилоидоз.
Ранее выделялась изолированная семейная форма МРЩЖ (сейчас – вариант МЭН2А), которая отличается изолированным поражением ЩЖ (как правило, в нескольких поколениях без других проявлений классического синдрома МЭН2А). Однако описаны случаи поздней манифестации феохромоцитомы у одного из пробандов в семьях с семейным изолированным МРЩЖ. В связи с этим большинство исследователей предлагает считать семейную форму МРЩЖ вариантом синдрома МЭН2А с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. МРЩЖ при этой форме, как правило, развивается позже, протекает менее агрессивно, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при семейной изолированной форме может быть не абсолютной (часть пациентов с мутацией не имеют МРЩЖ).
Наиболее агрессивное течение МРЩЖ наблюдается при синдроме МЭН2Б. Другие проявления МЭН2Б: ранняя манифестация феохромоцитомы (начиная с 12-летнего возраста) и яркие физикальные фенотипические признаки, среди которых марфаноподобная внешность, гипермобильность суставов; множественные ганглионевриномы конъюнктивы, слизистой оболочки языка, рта, пищевода и кишечника, роговичного нерва; деформация стоп, грудной клетки и т. д.
При спорадическом МРЩЖ соматические мутации гена RET описаны в 25–40 % случаев, также описаны соматические мутации генов H-RAS и K-RAS. Имеются данные о том, что, в отличие от герминальных, соматические мутации не всегда являются инициирующими, они в большей степени ответственны за прогрессирование опухолей. Таким образом, к развитию данного заболевания могут быть причастны еще неизвестные факторы [2; 3].