3.2 Медикаментозное лечение
Больным с нерезектабельным и/или метастатическим МРЩЖ при наличии симптомов, в том числе карциноидного синдрома, или жизнеугрожающего состояния а также при прогрессировании в соответствии с критериями RECIST [15] рекомендовано проведение системной терапии [16].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: Системная терапия назначается пациентам при доказанном прогрессировании по критериям RECIST1.1 в случаях местно-распространенного нерезектабельного и/или метастатического МРЩЖ, симптомов компрессии или инвазии жизненно важных органов, развития паранеопластических эндокринных синдромов (диареи, АКТГ-зависимого гиперкортицизма). Изолированное повышение уровня кальцитонина и РЭА без наличия подтвержденных метастазов не является основанием для назначения системной терапии. От назначения системной терапии целесообразно воздержаться также при небольших, медленно прогрессирующих метастазах и времени удвоения уровня кальцитонина и РЭА>2 лет.
Для выбора препарата первой линии системной терапии МРЩЖ рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RET в послеоперационном (биопсийном) материале. Если ранее обнаружена мутация в гене RET в крови, исследование в послеоперационном (биопсийном) материале не проводится [6, 22].
Комментарий: Пациентам с прогрессирующим неоперабельным и/или метастатическим МРЩЖ, у которых нет герминальной RET мутации или RET-статус неизвестен, рекомендовано исследование опухолевой ткани на наличие RET мутации [6]. Пациентам с подтвержденной герминальной RET мутацией дополнительное исследование опухолевой ткани не требуется.
При наличии у больного герминальной или соматической мутации в гене RET и показаний к системной терапии, рекомендовано назначить селективный RET ингибитор (L01EX Другие ингибиторы протеинкиназ) селперкатиниб в дозе 160 мг 2 раза в сутки, при массе тела >50 кг, или 120 мг 2 раза в сутки, при массе тела <50 кг [6, 22].
Комментарий: В рандомизированном исследовании III фазы LIBRETTO-531 (n=291) продемонстрировано преимущество селперкатиниба по сравнению с вандетанибом** и кабозантинибом** у больных распространенным МРЩЖ с мутацией в гене RET. Терапия селперкатинибом снижала риск прогрессирования и смерти на 72% (HR 0,28, p<0,001). Получено преимущество селперкатиниба в отношении выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев лечения (86,8% против 65,7%) и частоте объективного ответа (69,4% против 38,8%). Селперкатиниб имеет лучшую переносимость по сравнению с вандетанибом** и кабозантинибом**. Снижение дозы в группе селперкатиниба и контроля потребовалось 38,9% и 77,3%, отмена терапии – 4,7% и 26,8% соответственно [22]. Наиболее частые побочные явления – артериальная гипертензия (42,5%), сухость во рту (31,6%), диарея (26,4%) и повышение АЛТ (26,4%), редко удлинение интервала QT (4,7%) [22]. Эффективность селперкатиниба не зависела от предшествующего приема других ТКИ [21]. Препарат разрешен к применению с 2 лет. Назначение селперкатиниба детям и молодым взрослым в возрасте от 2 до 20 лет в дозе 92 мг/м2 дважды в день показало сопоставимый с взрослыми профиль безопасности и эффективности [42], что позволило FDA зарегистрировать препарат по ускоренной процедуре для детей 2х лет и старше (https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-selpercatinib-pediatric-patients-two-years-and-older-ret-altered)
При отсутствии RET мутации или неизвестном RET-статусе, в качестве препарата первой линии системной терапии рекомендуется #вандетаниб** 300 мг в сутки перорально, до прогрессирования или неприемлемой токсичности [16-17].
Комментарий: Вандетаниб — мультитаргетный киназный ингибитор RET, VEGFR и EGFR. В III фазе рандомизированного исследования (ZETA) у пациентов с нерезектабельным, местно-распространенным и метастатическим МРЩЖ (n=331), вандетаниб** увеличивал выживаемость до прогрессирования с 19,3 до 30,5 месяцев. Данных об увеличении общей выживаемости не получено. На фоне лечения необходимо контролировать артериальное давление (АД), ЭКГ (интервал QT), функцию почек (креатинин, протеинурия). Развитие кардио- и нефротоксичности требует редукции дозы или отмены препарата (временной или постоянной) [16–17]. В исследовании у детей и подростков в возрасте от 5 до 18 лет препарат в дозе 100 мг/м2/сутки хорошо переносился и приводил к уменьшению размера опухоли [40]
При прогрессировании МРЩЖ на фоне терапии #вандетанибом** или непереносимости #вандетаниба** рекомендована терапия #кабозантинибом** 60 мг в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности [18–20].