1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В настоящее время общепринятой является стресс-диатезная модель происхождения шизофрении, в которой находит отражение представление о значении в развитии болезни не только наследственного, но и средовых, в том числе социальных факторов.
Шизофрения – разнородное, полигенно-мультифакторное заболевание с множественными распространенными генетическими полиморфизмами, каждый из которых вносит небольшой вклад в подверженность заболеванию. Риск развития шизофрении у детей, если один из родителей страдает данным заболеванием, составляет 7-13% (если больны оба – 27-46%), у внуков – 5%. Вероятность заболеть у одного из родителей в случае болезни ребенка – 6%. У гетерозиготных близнецов риск считается равным 17%, у монозиготных близнецов – 41-65%, у сиблингов – 9%, у полусиблингов – 3-8%, у двоюродных братьев и сестер (дядек/теток) – 2%, у племянников – 4% [1-3].
Наряду с генетическими и эпигенетическими существенное значение в развитии заболевания имеют средовые факторы [4]. Так, риск шизофрении возрастает у лиц, проживающих в городской среде, по сравнению c проживающими в сельской местности (отношение шансов ~2), у мигрантов (отношение шансов 2-5) и у лиц, употребляющих каннабиоиды (отношение шансов 1,5-2,0) [5]. К факторам риска кроме того относят акушерско-гинекологические осложнения (преждевременные роды, гипоксия плода), инфекционные заболевания и недостаточное питание матери в первый и в начале второго триместра беременности, инфекционные заболевания в период беременности – грипп, краснуха, токсоплазмоз, герпес (отношение шансов 3,06), а также раннюю детскую психологическую травму (отношение шансов 5,94) [6, 7]. В последние годы специальное внимание в отношении развития шизофрении уделяется микробиоте [8].
Комплекс указанных неблагоприятных факторов приводит к отклонениям в развитии головного мозга и явлениям диатеза с личностной уязвимостью, которые при наличии сверхпороговых внешних раздражителей способствуют прогрессирующему церебральному процессу, проявляющемуся психопатологической (позитивной и негативной) симптоматикой.
Манифестному психозу при шизофрении предшествует длительный патологический процесс, протекающий в центральной нервной системе в течение многих лет [9]. В частности, это проявляется нерезко выраженным, но статистически значимым уменьшением интракраниального объема у недавно заболевших пациентов с шизофренией (величина эффекта – 0,2) [10], что указывает на нарушение развития мозга еще до дебюта заболевания. В постпубертатном периоде происходит дальнейшее уменьшение мозговой ткани, включая как серое, так и белое вещество (величина эффекта – 0,4). Сокращение объема мозга (в большей степени в лобных и височных областях) продолжается и после манифеста шизофрении, особенно в первые годы заболевания.
Патофизиологические механизмы развития шизофрении обусловлены, как минимум, тремя взаимосвязанными процессами: дофаминергической дизрегуляцией, нарушением глутаматергической нейротрансмиссии и провоспалительными процессами в мозге.
Согласно дофаминовой гипотезе развития шизофрении возникновение психотической симптоматики тесно связано с усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов в мезолимбической системе головного мозга, а негативная симптоматика обусловлена снижением дофаминовой активности в мезокортикальной системе. При этом дофаминововая теория в настоящее время не рассматривается изолировано, а является существенным компонентом более широкой нейротрансмиттерной теории [11], учитывающей сопряженные нарушения в различных системах, в частности, серотонинергической и ГАМК-ергической.
Значительную роль в развитии психоза играет глутаматергическая система мозга, модулирующая повышенную активность дофаминовых нейронов мезолимбического пути [9]. Кроме того, дизрегуляция глутаматергической нейротрансмиссии лежит в основе когнитивных нарушений. Аберрация синаптической пластичности вследствие нарушения модуляции N-мeтил-D-acпapтaт (NMDA) рецепторов приводит к сбою в формировании эфферентных копий (нейрофизиологические «предсказания» сенсорных сигналов, которые должны произойти в результате действия), что обуславливает рассогласование ожидания и результата действия, на феноменологическом уровне проявляющемуся в когнитивных нарушениях и различной психопатологической симптоматике, в частности, синдроме психического автоматизма.
Еще один потенциальный механизм развития шизофрении связан с воспалением, на что указывает повышение концентрации в плазме крови некоторых провоспалительных цитокинов, отражающих реакцию микроглии на различные патологические (в частности, аутоиммунные) процессы в мозге [9, 213]. Избыток свободных радикалов вследствие активации микроглии оказывает повреждающее действие и приводит к нарушению нейрогенеза и патологии белого вещества у больных шизофренией.
К особым формам шизофрении относится так называемая фебрильная шизофрения [343-347], известная в мировой литературе как смертельная кататония [343]. К фебрильной шизофрении относятся состояния, протекающие с кататонической симптоматикой, в сочетании с гипертермией, комплексом соматовегетативных нарушений и расстройством сознания. Таким образом основной характеристикой данных состояний является сочетание кататонических расстройств с гипертермией, то есть развитие синдрома фебрильной кататонии (ФК). В одних случаях приступы ФК развиваются спонтанно, как результат чрезвычайно острого течения психоза [343-347]. В других, психопатологическая симптоматика, характерная для течения неосложненных форм шизофрении, трансформируется в ФК, в результате развития тяжелого осложнения нейролептической терапии, известного так "злокачественный нейролептический синдром" (ЗНС) [343-347]. Большинство исследователей являются сторонниками воззрений на ФК как на особую форму шизофрении, протекающую с наибольшей степенью выраженности эндотоксикоза. Это нашло свое отражение в формулировки синонима ФК – «гипертоксическая шизофрения. В патологоанатомических исследованиях, проведенных на умерших больных, были отмечены неспецифические токсико-дистрофические изменения во внутренних органах, наблюдаемые при различных интоксикациях [346, 347]. При этом в развитии эндотоксикоза важная роль отводится иммунологическим нарушениям с изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящего к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением центральной нервной системы (ЦНС) и внутренних органов [346, 347, 350]. Доказательством этого является обнаружение аутоантител к различным антигенам головного мозга [347, 350].