2. К 2-й группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ без мутаций IGHV. В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб** +/- #обинутузумаб** [21], венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом** [22], #занубрутиниб в монотерапии [30, 31], ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** [32–35] (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Высокого числа достижения МОБ-негативного статуса можно ожидать при использовании венетоклакса** с обинутузумабом** [22]. Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с химиотерапией, поэтому могут использоваться независимо от возраста. У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.
3. К третьей группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ с мутациями IGHV. Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после иммунохимиотерапии. Поэтому у этих пациентов иммунохимиотерапия остается основным выбором. FCR-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.
3.1. У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным вариантом IGHV предпочтительна курсовая иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.
3.2. У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет), имеющих значимую коморбидность, могут использоваться режимы хлорамбуцил** + обинутузумаб**, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы [38,39].
4. К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативной.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 и/или наличием комплексного кариотипа, независимо от возраста и коморбидности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется таргетная терапия по одной из следующих схем (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):
- акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [21];
- #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23, 24]; Эта схема наиболее предпочтительна у пациентов с комплексным кариотипом.
- венетоклакс** + #обинутузумаб**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1-7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15-21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22-28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [22];
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30, 31];
- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [34, 40].
Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности с делецией del(17p) и комплексным кариотипом после терапии акалабрутинибом**, венетоклаксом**, #занубрутинибом или ибрутинибом** и при достижении полной ремиссии в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].
Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом** или акалабрутинибом** или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе**.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ, не имеющим аберраций TP53 и комплексного кариотипа, с вариантом ХЛЛ без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
- акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день [21];
- венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + #обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 [22];
- #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов [23, 24, 43]
- #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [30, 31];
- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессирования или непереносимой токсичности: ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2-6) [32, 34, 40].
При отсутствии возможности обеспечения ингибиторами антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) или ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) пациентам c вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV возможно проведение иммунохимиотерапии (FCR, RB, FCR-Lite, хлорамбуцил**, в том числе, в сочетании с ритуксимабом** или обинутузумабом**) [44, 45].
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек), с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется один из следующих вариантов лечения для достижения ремиссии:
- FCR: (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. или #ритуксимаб** 1600 мг п/к, день 1; #флударабин** – 25 мг/м2 в/в кап., дни 1–3; #циклофосфамид** – 250 мг/м2 в/в кап., дни 1-3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [46–48];
- RB (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап.; #бендамустин** – 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [38, 49];
- венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22-28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1-7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8-14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15-21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22-28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + #обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3-6 [22].
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет, тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции, с мутированным вариантом IGHV, без аберраций TP53 и комплексного кариотипа в качестве 1-й линии лечения рекомендуется проведение 1-й линии проведение терапии по одной из следующих схем цитостатической терапии в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (препараты перечислены в алфавитном порядке) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
#бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [38, 48-50];
режим FCR-Lite (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап.; #флударабин** – 20 мг/м2 внутрь, дни 1-3; #циклофосфамид** – 150 мг/м2 внутрь, дни 1-3. Лечение возобновляется на 29-й день), всего 6 циклов [44,51];
#хлорамбуцил** 10 мг/м2 внутрь, дни 1-7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: ритуксимаб** 500 мг/м2 в/в кап. Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [53];
#хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + #обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2-6). Лечение возобновляется на 29-й день, всего 6 циклов [54].
Пациентам старше 75-80 лет с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ и невысокой ожидаемой продолжительностью жизни, обусловленной возрастом, некупируемыми органными недостаточностями, деменцией и гериатрическими синдромами рекомендованы наименее токсичные варианты терапии [44, 45]:
Наилучшая сопроводительная терапия, включающая гемотрансфузии по показаниям, назначение антибактериальных препаратов системного действия с лечебной и профилактической целью, назначение колониестимулирующих факторов.
монотерапия #хлорамбуцилом** 70 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 2–4 нед. с последующим подбором дозы [55];
монотерапия CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами – ритуксимаб** в соответствующей зарегистрированной инструкции дозировке [56];