Приложение А3.2. Дозировка, способ применения, нежелательные явления #третиноина** [4]
Доза #третиноина** составляет 45 мг/м2 в день внутрь, доза может разделяться на 2 приема ‒ утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения ПР (минимум 30 дней, но не более 90 дней).
На фоне терапии #третиноином** возможно развитие следующих побочных эффектов:
1) головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм;
2) тошнота, рвота (развитие панкреатита);
3) температура, которая может быть как субфебрильной, так и подниматься до 40 °С. При отмене #третиноина** температура нормализуется в среднем через 24 ч. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки ‒ инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена #третиноина** на 1-2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой дифференцировочного синдрома;
4) кожный зуд, сухость кожи и слизистых;
5) боли в костях;
6) отеки;
7) специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне;
8) появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе);
9) повышение уровня трансаминаз.
Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения #третиноина**, могут потребовать изменения терапии.
#Третиноин может вызывать сильные головные боли и, в редких случаях, псевдоопухоль головного мозга, которая характеризуется повышением внутричерепного давления без признаков инфекции, сосудистых или структурных аномалий. Причина данного осложнения обусловлено увеличением продукции и нарушением всасывания спинномозговой жидкости сосудистым сплетением. В таком случае показаны добавление #ацетазоламида** (125-250 мг два-четыре раза в день), введение маннитола** внутривенно в дозе 1-1,5 г/кг/сут, анальгетическая терапия. При сохранении выраженных головных болей на фоне анальгетической и диуретической терапии можно уменьшить дозу #третиноина** до 25 мг/м2 [171,62].
При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы или в связи с введением #третиноин**) целесообразно выполнить: 1) КТ головного мозга или магнитно-резонансную томографию головного мозга (с целью выявления кровоизлияния); 2) спинномозговую пункцию после исключения рисков вклинения ствола головного мозга в большое затылочное отверстие по данным КТ или МРТ головного мозга и адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др.).
Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания), кожный зуд – препаратами для лечения зуда (включая антигистаминные средства системного действия и анестетики).
Повышение активности трансаминаз, изменения в общих (клинических) анализах мочи (за исключением значительной протеинурии – >1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют #дексаметазоном** 10 мг/м2 2 раза в сутки в/в [62].
Фебрильная лихорадка без выявленного очага инфекции (выполняется тщательный поиск инфекционного очага – катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т. д.) при отсутствии других побочных явлений может быть первым признаком развития ДС.
Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у пациентов развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.
В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках ДС (1) фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2) дыхательная недостаточность +\− кровохарканье, 3) прибавка в массе тела (отеки +5 кг), 4) рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5) плевральный или перикардиальный выпот, 6) гипотензия, 7) острая почечная недостаточность) − немедленно назначается #дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения #дексаметазона** − оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых) [35]. Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекции или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение #дексаметазона** оправдано. Частота назначения #дексаметазона** во всех исследованиях никогда не совпадает с частотой развития ДС [35].