1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Морфофункциональные особенности печени и желчных протоков у новорожденных детей характеризуются высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции, предрасполагают к нарушению оттока желчи. У новорожденных детей отмечается несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. В норме на 4-7 сутки жизни образуется намного больше желчных кислот, чем у взрослых. Желчные кислоты новорожденных называются «атипичными» в связи с наличием на их поверхности дополнительных гидроксильных групп, уменьшающих индекс их токсичности, и вместе с тем значительно снижающих их холекинетическую активность. Относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенная проницаемость межклеточных соединений, низкая экскреторная активность по желчевыводящей системе и повышенная реабсорбция компонентов желчи в кишечнике способствуют медленному выведению желчи и повышенному содержанию желчных кислот и других компонентов желчи в крови. Это проявляется у новорожденных детей относительным увеличением размеров печени (до 2 см ниже реберной дуги), повышением прямой фракции билирубина до 15-20% от уровня общего, более высоким содержанием в крови ферментов – ЩФ, ГГТ и желчных кислот и может рассматриваться в этот период как пограничное состояние - физиологический холестаз новорожденных. Полное становление механизмов образования желчи и ее печеночно-кишечной циркуляции заканчивается после месячного возраста, достигая уровня взрослого к 3-6 месяцам жизни [4–6].
Причиной неонатального холестаза может быть:
– Внепечёночная перинатальная патология.
– Заболевания печени и желчевыводящих протоков.
Основные заболевания, проявляющиеся неонатальным холестазом представлены в таблице 1.
Таблица 1. Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных детей.
&hide_Cookie=yes)
В соответствующих действующих клинических рекомендациях подробно описаны такие заболевания как Галактоземия [7], Тирозинемия [8], Болезнь Ниманна-Пика тип С [9], Муковисцидоз [10] и Гипотиреоз [11].
Причинами синдрома холестаза в неонтальном периоде могут быть как транзиторные состояния, связанные с тяжелой перинатальной патологией и инфекции, проявляющиеся гепатитом, так и ряд врожденных заболеваний печени вследствие аномалий развития желчевыводящей системы, нарушения синтеза и/или транспорта компонентов желчи и метаболические заболевания. Некоторые заболевания, наиболее часто встречающиеся и/или имеющие эффективные методы лечения, представлены ниже.
1. Неонатальный холестаз, обусловленный внепечёночной перинатальной патологией – нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы, вызванное совокупностью патологических и ятрогенных факторов перинатального периода, а также морфофункциональной незрелостью печени. В структуре внепечёночных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стойкой гипогликемией метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью. Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при ГБН, вследствие значительного изменения коллоидных свойств желчи, повышением её вязкости, а в ряде случаев вследствие непосредственного токсического действия билирубина на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции, запускающие синтез и экскрецию сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, оказывающих непосредственное влияние на образование и экскрецию жёлчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорождённым в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорождённых (ОРИТН), включают потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, средства для парентерального питания (ПП). Они также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечают у недоношенных новорождённых при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние жёлчных протоков. В основе этих изменений лежат различные деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений (в большинстве случаев обратимые). Формирование неонатального холестаза на фоне внепечёночной перинатальной патологии характерно для периода новорождённости, так как именно в этом возрасте существует морфофункциональная незрелость гепатобилиарной системы – результат сочетанного действия патологических и ятрогенных факторов [1,4,12–14].
2. Заболевания печени и желчевыводящих протоков.
В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы принято выделять болезни, проявляющиеся внепечёночным и внутрипечёночным холестазом.
Причинами внепечёночного холестаза у новорождённых могут быть:
- Билиарная атрезия (БА).
- Киста общего желчного протока.
- «Желчные пробки» или камни желчного протока.
- Сдавление общего желчного протока.
2.1 Билиарная атрезия (БА) – прогрессирующая облитерация внепечёночных желчных протоков, начинающаяся в период внутриутробного развития, с постепенным вовлечением в процесс внутрипечёночной желчной системы и формированием билиарного цирроза. В настоящее время этиология не ясна. Обсуждают теорию порока развития, вирусную, генетическую и другие. Отсутствие проходимости жёлчных путей приводит к накоплению компонентов желчи в гепатобилиарной системе и повышенному их поступлению в кровь. Желчь не поступает в кишечник и, как следствие, нарушаются процессы переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Определённую роль в патогенезе БА играет иммунная система. При проведении цитохимического исследования биоптата печени выявляют клеточные маркёры воспаления, и, в том числе, СD14-положительные макрофаги, запускающие выработку каскада иммунологических реакций. Экспрессия внутриклеточных адгезивных молекул I типа способствует формированию лейкоцитарных антигенов вокруг жёлчных протоков, что в свою очередь запускает цитотоксическую «лимфоцитарную атаку». Процесс воспаления эпителиальных клеток жёлчных протоков сопровождается активной выработкой ростового фактора, стимулирующего транскрипцию коллагена I типа, лежащего в основе перидуктального фиброза. Выделяют четыре типа заболевания: I тип (3%) – атрезия только общего жёлчного протока; II тип (6%) – киста в воротах печени, соединённая с внутрипечёночными жёлчными протоками; III тип (19%) – атрезия левого и правого печёночных протоков, жёлчный пузырь, пузырный и общий жёлчный протоки проходимы; IV тип (72%) – атрезия всей внепечёночной системы [15,16].