Атрофия и аномалии зрительного нерва

1.2.2 Патогенез и этиология врожденных аномалий ДЗН

Правильное развитие ДЗН регулируется сложным взаимодействием генов и молекулярных сигналов. Среди генов, патологическое влияние на структуру и функции которых в период онтогенеза приводит к развитию врожденных аномалий ДЗН, отмечают PAX6, PAX2, SHH, BMP4, Rx, netrin, POUF1, PROP1, SF-1, PITX2, NeuroD1, GATA-2, LHX3, TPIT, SOX3, SOX2, CDH7, HESX1 [28-29].

Гипоплазия ДЗН

Развивается вследствие нарушения формирования ЗН на сроке от 6 недель до 4 месяцев пренатального развития как следствие уменьшения количества аксонов в пораженном нерве при нормальном развитии поддерживающих тканей и сосудистой системы сетчатки. Чаще возникает спорадически, в случае семейных форм обычно  отмечается аутосомно-рецессивный характер наследования [29]. В основе развития аномалии могут лежать генетические, метаболические нарушения, в 70 % случаев не удается выявить каких-либо факторов риска [30]. В отношении генетических нарушений специфическая корреляция генотипа/фенотипа, объясняющая большинство случаев гиполазии ДЗН, пока не найдена.

Аплазия ДЗН

Является результатом какого-либо повреждения, происходящего примерно на 3–4 месяцах пренатального развития, влияющего на нормальное развитие сетчатки и ангиогенез, вызывая дегенерацию ГКС. Различные теории, предложенные для объяснения патогенеза аплазии ЗН, включают нарушения развития мезодермальных элементов или образования фетальной щели, первичную недостаточность ганглиозных клеток и недостаточность мезодермальной индукции, хотя единой гипотезы не существует. Гистопатологические исследования обычно выявляют рудиментарную твердую оболочку, проникающую в склеру в ее нормальном положении, дисплазию сетчатки. Известны случаи мутаций в генах PAX6 и OTX2, хотя точная генетическая основа неизвестна [31].

Миелиновые волокна

На 5-м месяце внутриутробного развития миелинизация распространяется с НКТ к зрительным трактам, затем на хиазму и достигает ЗН к 8-му месяцу. Аномальные миелинизированные нервные волокна развиваются, когда миелинизация расширяется за пределы задней части решетчатой пластинки в дисковую и перипапиллярную области [32-33]. Точный патогенез этого аномального расширения миелина до сих пор не ясен.

Друзы ДЗН

Существует три теории формирования друз: первая - нарушение метаболизма аксонов с замедлением аксоплазматического тока; вторая - врожденная дисплазия ДЗН с предрасположенностью к развитию друз; третья - узкий склеральный канал, приводящий к компрессии ЗН, что вызывает гибель ГКС с экструзией и кальцификацией митохондрий. Однако, эта теория дискутабельна, поскольку результаты ОКТ не выявили уменьшение диаметра канала ЗН при друзах [34].

Ямка ДЗН

Рассматривают следующие гипотезы патогенеза: связь с частичной задержкой врастания волокон в период заполнения зрительно-нервными волокнами канала ЗН; «легкая» форма колобомы ЗН (неполное закрытие проксимального конца зародышевой щели) [35]; мутация гена PAX2 [36-38], приводящая к нарушению в развитии примордиального эпителия ДЗН. Гистологически в области ямки ДЗН наблюдается дефект решетчатой пластинки и уменьшение толщины СНВС папилломакулярного пучка.

Колобома ДЗН

Может иметь спорадический характер или наследоваться по аутосомно-доминантному типу (развитие связывают с мутациями в генах PAX2, PAX6, CDH7 и др.) [39-40]. В основе развития - неполное или аномальное закрытие проксимального конца зародышевой щели, которое в норме завершается к 4-5 неделе гестации [35].

Синдром «вьюнка»

Генетические основы изучаются (описана обусловленность мутациями в генах PAX6, MMP19). В основе развития мезодермальные нарушения и дефекты в эмбриональном  развитии на уровне сочленения зрительного стебля с глазным пузырем [41-43].

Синдром косого входа ДЗН

Является результатом неполного закрытия плодной щели на 6 неделе беременности с образованием типичной колобомы диска, перипапиллярной сетчатки, ретинального пигментного эпителия и хориоидеи разной степени [44-46].

Перипапиллярная стафилома

Формируется предположительно во время 5-го месяца беременности, когда клетки задней части склеры и клетки нервного гребня не полностью дифференцированы. Считается, что нормальное внутриглазное давление может способствовать грыже ослабленной стенки склеры [43, 47].

Мегалопапилла

Точный патогенез не известен. Исследуется взааимосвязь генов TGFBR3 на хромосоме 1p22, ATOH7 на хромосоме 10q21.3-22.1 и SALL1 на хромосоме 16q125 с развитием данной аномалии [48].  

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространенность АЗН варьирует в широких пределах и является одной из пяти основных причин слепоты в Израиле, Японии, Шотландии, Заире и других странах согласно опубликованным данным [49-53]. В Омане АЗН является причиной  5 % случаев слепоты [54], в Египте среди городского населения 4,1 %, сельского населения 1,2 % [55]. В США распространенность нарушений зрения и слепоты, связанных с АЗН, составила 0,04 % и 0,12 % соответственно, при этом АЗН чаще встречается у афроамериканцев (0,3 %), чем у белых (0,05 %) [56]. Гендерных и возрастных различий не наблюдается.

В Российской Федерации по данным федеральной статистики на конец 2023 года было зарегистрировано 50852 пациента с диагнозом «атрофия зрительного нерва» [57-58]. В РФ 2021 году заболевание занимало третье ранговое место в структуре первичной инвалидности по зрению взрослого населения [59].

Врожденные аномалии ДЗН относятся к редким заболеваниями, однако занимают важное место в структуре причин значимых нарушений зрительных функций и инвалидности по зрению в детском и трудоспособном возрасте.

Гипоплазия ДЗН является наиболее часто встречающимся пороком развития ДЗН, третьей по распространенности причиной нарушения зрения, на долю которой приходится около 15–25 % случаев серьезной потери зрения у детей младше 3 лет [60]. Заболеваемость составляет 1 на 2287 живорожденных и 2,4 на 100 000 пациентов младше 19 лет [61], в Англии 10,9 на 100 000 [62] и 17,3 на 100 000 в Швеции [63].

Миелинизация волокон ЗН в перипапиллярной сетчатке возникает с частотой от 0,3 % до 1 % [64].

Частота встречаемости друз ДЗН составляет у детей – 0,4 %, у взрослых – 0,5-2,4 % [65], зависимость от пола отсутствует, чаще у европеоидов; > 70 % случаев двусторонние, но ассимметричные [66]. Предполагается аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью [67].

Низкая частота выявляемости друз у детей может быть обьяснена более глубокой локализацией и трудностью их диагностики.

Распространенность ямки ДЗН  составляет около 0,1 % населения (1 на 10000 населения) [68-69], мужчины и женщины страдают в равной степени; в 30-75 % случаев осложняются макулопатией [70].

Частота встречаемости колобомы ДЗН 3,7:100000 – 8,9:100000 населения (отсутствует взаимосвязь с полом) [71].

Распространенность синдрома «вьюнка» составляет 2,6 на 100 000 [72], оба пола страдают в равной степени, у чернокожих людей встречается реже. В основном одностороннее заболевание [73], двустороннее поражение наблюдается примерно в 16 % случаев [74].

Синдром косого входа ДЗН встречается у 1-2 % населения с равной частотой у мужчин и женщин [47].

Эпидемиологические данные о мегалопапилла и перипапиллярной стафиломе отсутствуют в связи с крайне низкой частотой встречаемости.