только для медицинских специалистов

Раздел 3 / 10

Страница 13 / 19

Идиопатическая низкорослость у детей и подростков

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

2.5 Иные диагностические исследования

Рекомендуется цитогенетическое исследование (определение кариотипа) всем девочкам с низкорослостью вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипических признаков синдрома Шерешевского-Тернера для исключения данной патологии [1,5,9,12,13,53].

Молекулярно-генетические исследования

В последнее десятилетие развитие технологий секвенирования значительно расширило возможности выявления генетической этиологии низкорослости [53]. Диагностическая ценность генетического тестирования при низкорослости неясного генеза варьирует в зависимости от фенотипа пациента и применяемой методологии. В частности, диагностический выход секвенирования экзома (ES) составляет 15,1 % у детей с изолированной низкорослостью, 50,8 % при синдромальных формах и достигает 69,8 % у пациентов с клиническими признаками скелетных дисплазий [53].

Рекомендуется проведение генетического тестирования низкорослому ребенку, если при обследовании выявляется один из следующих признаков: тяжелая низкорослость (рост < - 3 SDS); микроцефалия; макроцефалия (абсолютная или относительная); или диспропорция тела (отношение роста сидя к росту или размаха рук к росту выходит за пределы ± 2,5 SDS) [53].

Рекомендуется проведение генетического тестирования низкорослым детям с клиническими признаками, указывающими на наличие сопутствующей синдромальной патологии [53].

Рекомендуется генетическое тестирование ребенку с низким ростом при наличии больших мальформаций и/или нарушений нервно-психического развития [53].

Рекомендуется генетическое тестирование низкорослого ребенка при наличии клинических или рентгенологических аномалий скелета [53].

Рекомендуется генетическое тестирование ребенка с низкорослостью, если семейный анамнез указывает на аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный или митохондриальный тип наследования, или если показатель SDS роста ребенка значительно ниже, чем у обоих родителей [53].

Рекомендуется проведение тщательного клинического обследования на предмет болезней импринтинга с последующим проведением специфического тестирования метилирования ДНК (при наличии подозрений) у детей, рожденных маловесными к сроку гестации (ЗВУР), с сохраняющейся изолированной или неизолированной низкорослостью, причина которой не установлена [53].

Рекомендуется комплексное генетическое тестирование для детей со статусом ЗВУР (с сохраняющейся низкорослостью неустановленной причины) в диагностических целях и для выявления редких генетических состояний, при которых терапия рекомбинантным гормоном роста противопоказана, если рассматривается вопрос о назначении такого лечения [53].

Рекомендуется генетическое тестирование с использованием методов секвенирования следующего поколения (экзом/геном или таргетная генная панель) у низкорослого ребенка с тяжелым дефицитом гормона роста и/или анатомическими аномалиями гипоталамо-гипофизарной области, ассоциированными с генетическими причинами [53].

Рекомендуется применение таргетной генной панели или секвенирования генов-кандидатов первой линии у низкорослого ребенка с характерными клиническими и лабораторными признаками нечувствительности к гормону роста (СТГ) или ИФР-1 [53].

Не рекомендуется проведение генетического тестирования (помимо базового лабораторного скрининга, включая тест на кариотип/синдром Шерешевского-Тернера у девочек) ребенку с изолированной низкорослостью при подозрении на конституциональную задержку роста и пубертата (КЗРП) или при обоснованном подозрении на полигенное происхождение низкорослости [53].

Комментарии: перед началом генетического обследования необходимо тщательно обсудить с семьей потенциальные преимущества и риски тестирования на индивидуальной основе. Рекомендуется тесное сотрудничество между клиническими лабораторными генетиками, медицинскими генетиками и детскими эндокринологами при определении показаний к генетическим тестам и интерпретации их результатов. Генетическое консультирование рекомендуется для каждой семьи, проходящей генетическое тестирование [53]. В случае появления у пациента новых клинических признаков следует провести повторный анализ доступных генетических данных. У детей с персистирующей низкорослостью неясного генеза, которым ранее проводилось генетическое тестирование, рекомендуется периодически рассматривать возможность повторного анализа генетических данных с учетом улучшений в биоинформатике и новых генетических открытий [53].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

Рекомендуется динамическое наблюдение детей с ИН в качестве приемлемой формы ведения [35,36].

Комментарии: отсутствие медикаментозного лечения при ИН - приемлемая тактика ведения, поскольку данная форма задержки роста не является болезнью, а её связь с качеством жизни взрослого человека слабая и недостаточно изучена [35,36].

Рекомендуется рассмотрение врачебной комиссией из детских эндокринологов возможности инициации пробной терапии #соматропином** ребенку с ИН (SDS роста ниже -2,25) для улучшения ростового прогноза при условии:

- выраженной обеспокоенности ребенка и/или родителей/законных представителей по поводу отставания в росте,

- наличия настоятельного желания данной терапии со стороны самого пациента и его родителей/законных представителей, заверенное подписанным информированным согласием [1,17,38].

Комментарии: главная цель лечения – достижение нормального для данной популяции конечного роста. В зарубежной литературе имеются данные, свидетельствующие об улучшении психологического состояния детей на фоне увеличения ростовых показателей при использовании #соматропина**, отечественных данных о качестве жизни детей с ИН до и после лечения #соматропином** в настоящее время нет [17–19].

Для принятия решения о начале терапии врач должен представить пациенту максимально полную информацию об ожидаемых ростовых эффектах, а также оценить готовность пациента соблюдать назначенное лечение. Желательно, чтобы пациент и его родители были проконсультированы психологом для объективной оценки влияния низкорослости на качество жизни ребенка. Важно разделять реальную оценку качества жизни самим пациентом и качество жизни ребенка в восприятии родителей. Терапия не рекомендуется ребенку, который не беспокоится по поводу своего роста.

Поскольку применение #соматропина** при ИН относится к категории «off label», решение об его инициации должно приниматься врачебной комиссией и сопровождаться подписанным родителями информированным согласием. После начала терапии пациент должен регулярно обследоваться эндокринологом и психологом.

Оптимальный возраст для начала терапии #соматропином** – допубертатный период.

Сниженный или нормальный уровень ИФР-1 не является показанием или противопоказанием к терапии #соматропином** при ИН.

В среднем за 7 лет терапии #соматропином** прибавка к конечному росту у детей с ИН в среднем составляет 3-4 см при применении расчетной дозы 0,033 мг/кг/сут. и 7-8 см - дозы 0,05 мг/кг/сут. SDS конечного роста детей с ИН, получавших лечение #соматропином**: -1,77 SDS, у не получавших данное лечение: -2,34 [38]. Индивидуальный ответ на терапию #соматропином** сильно варьирует у разных пациентов вплоть до его отсутствия, о чем пациент и его родители должны быть информированы до начала лечения [1].

Рекомендуется расчетная стартовая доза #соматропина** 0,033 мг/кг/сут. (0,24 мг/кг/неделю) детям с ИН, получившим одобрение со стороны врачебной комиссии на пробную терапию для улучшения ростового прогноза [30–32].

Комментарии: предполагается, что у большинства детей с ИН наряду с частично сниженной собственной спонтанной секрецией СТГ, снижена и чувствительность к СТГ, которые можно преодолеть введением экзогенного #соматропина** в заместительных (0,033 мг/кг/сут.) исупрафизиологических дозах (0,05 мг/кг/сут.) [30-33]. В настоящее время нет достоверных предикторов ростового эффекта при применении #соматропина** у детей с ИН [31]: корреляционная связь ростового эффекта #соматропина** с такими параметрами, как SDS роста, исходным уровнем ИФР-1, дозой #соматропина**, показателями стимуляционных тестов не найдена [30,39,40]. Большие дозы (0,07 мг/кг/сут. и выше) приводят к ускорению костного созревания и сводят на нет эффективность терапии [30–33].

С данной целью #соматропин** применяется «off-label».

Рекомендуется титрация дозы #соматропина** до достижения высоко-нормального уровня ИФР-1 (верхняя половина референса для соответствующего пола и возраста согласно нормативам используемого набора и лаборатории, в которой проводится анализ) у детей с ИН, получивших одобрение со стороны врачебной комиссии на пробную терапию #соматропином**, при дальнейшем его применении для улучшения ростового прогноза [1,2,41].

Комментарии: при хорошем ростовом ответе целесообразно продолжение лечения #соматропином** в той же дозе [1,2].

При превышении ИФР-1 верхней границы нормы, рекомендуется снижение дозы #соматропина**.

Рекомендуется продолжение одобренной врачебной комиссией терапии #соматропином**, при условии ее эффективности, детям с ИН для улучшения ростового прогноза [1,2].

Комментарии: наилучшим критерием эффективности терапии является ∆ SDS роста. Кроме того, оценивается изменение скорости роста (в см/год и SD скорости роста) и прогрессия костного возраста. Абсолютную прибавку роста (в см) как критерий не учитывают, так как она зависит от возраста и пола.

Терапию считают эффективной при:

∆ SDS роста > 0,3-0,5 через 1 год терапии,
увеличении скорости роста более, чем на 3 см/год,
SDS скорости роста > + 1,
КВ/ХВ ≤ 1.

Неудовлетворительный ростовой ответ может быть следствием низкой комплаентности, некорректных условий хранения препарата или техники введения, либо нечувствительности к гормону роста. При хорошем ростовом ответе показано продолжать лечение #соматропином** в той же дозе [1,2].

Врач обязан активно привлекать семью в обсуждение тактики ведения ребенка, а также давать реалистичную оценку ожидаемых результатов лечения, учитывая изменчивость клинического результата.

Рекомендуется рассмотрение врачебной комиссией из детских эндокринологов возможности добавления к #соматропину** пробной терапии пролонгированными аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (#трипторелин**, #лейпрорелин**) 3.75 мг/28 дней внутримышечно ребенку с ИН при начавшемся половом развитии и неблагоприятном ростовом прогнозе (при условии письменного согласия пациента и/или его родителей/законных представителей) с целью торможения пубертата и улучшения прогноза конечного роста [42,45].

Комментарии: проведены отдельные клинические исследования, которые показали, что комбинированное лечение аналогами гонадотропин-рилизинг гормона и #соматропином** было эффективным у детей с ИН на 2-3 стадиях пубертата. Подавление пубертата и костного созревания аналогами гонадотропин-рилизинг гормона с одновременным увеличением скорости роста с помощью препаратов #соматропина** приводило к увеличению прогнозируемого роста взрослого человека без очевидных побочных эффектов. Вместе с тем, в настоящее время такая комбинация имеет статус экспериментальной [34,39–42].

С данной целью аналоги гонадотропин-рилизинг гормона применяются «off-label».

Рекомендуется рассмотрение врачебной комиссией из детских эндокринологов возможности добавления к #соматропину** пробной терапии ингибиторами ароматазы (#летрозолом 2,5 мг перорально ежедневно либо #анастрозолом 1 мг перорально ежедневно) у мальчиков с ИН при начавшемся половом развитии и неблагоприятном ростовом прогнозе (при условии письменного согласия пациента и/или его родителей/законных представителей) с целью торможения костного созревания и улучшения прогноза конечного роста [46].

Комментарии: учитывая важную роль эстрогенов в закрытии зон роста, предпринимаются попытки улучшения конечного роста пациентов мужского пола с ИН путем подавления конверсии тестостерона в эстрадиол ингибиторами ароматазы [46,47]. В настоящее время такая комбинация имеет статус экспериментальной.

С данной целью ингибиторы ароматазы применяются «off-label».

Рекомендуется завершение одобренной врачебной комиссией терапии #соматропином** у детей с ИН при достижении околоконечного роста (снижении скорости роста менее 2 см/год и/или закрытии зон роста (достижении костного возраста 14 лет у девочек и 16 лет у мальчиков [1,2].

Комментарии: терапию #соматропином** можно прекращать при достижении конечного роста выше -2 SDS. Лечение может быть остановлено и раньше, если ребенок и/или его родители удовлетворены достигнутым ростом или не желают продолжать терапию по другим причинам. Целесообразно прекращение лечения, если при высоких уровнях ИФР-1 ростовой эффект от лечения остается неудовлетворительным [15,36].