Рефрактерная целиакия
Целиакия (глютеновая энтеропатия) — хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием атрофической энтеропатии и связанного с ней синдрома мальабсорбции [149].
Основным этиологическим фактором развития данного заболевания является белковый компонент клейковины некоторых злаковых культур. Токсичными для больных, согласно данным современных исследований, являются растворимые в этаноле белки эндосперма зерна пшеницы (глиадины), ржи (секалины) и ячменя (хордеины), которые объединены общим названием «глютен» [149].
В большинстве стран мира целиакией страдает 1% населения, соотношение между диагностированными и недиагностированными случаями составляет 1:5–1:13. Глобальная распространенность целиакии составляет 0,7% населения мира [46]. В России частота заболевания варьирует от 1:100 до 1:250 [70, 149].
В клинической картине типичной целиакии преобладают гастроинтестинальные симптомы. Для пациентов характерны наличие боли в животе, вздутия, диареи, в первую очередь, стеатореи, а также снижение массы тела. Часто у пациентов регистрируются внекишечные проявления: различные поражения кожных покровов, признаки остеопороза, хроническая анемия, неврологические нарушения и т.д. [112].
Традиционно выделяют две основные формы заболевания: типичную (с преобладанием гастроинтестинальных проявлений) и атипичную (с преимущественно внекишечными симптомами). При обеих формах заболевания гистологическая картина характеризуется признаками атрофической энтеропатии. При проведении лабораторной диагностики в сыворотке крови достоверно определяется повышенный уровень специфических антител [149].
В настоящее время в клинической картине выделяют симптомные и бессимптомные формы заболевания. У больных со скрытой формой полностью отсутствуют проявления целиакии. Диагноз устанавливается только при проведении скрининговых мероприятий или обследовании родственников больных.
Рефрактерная целиакия (РЦ) характеризуется отсутствием в течение 6–12 мес ответа (клинического, серологического, морфологического) на безглютеновую диету. Обязательным условием постановки диагноза является исключение других причин заболевания, включая злокачественные новообразования.
Рефрактерная форма целиакии в целом абсолютно нехарактерна для детей и требует продолжения диагностического поиска. В классификации РЦ выделяют два типа: первый (РЦ1) с нормальным иммунофенотипом и второй (РЦ2) — с аберрантным. В терапии РЦ1 эффективны системные ГКС для купирования обострений, а также продолжительная безглютеновая диета и сбалансированное питание. При РЦ2 такая тактика ведения малоэффективна. Прогноз при данном течении неблагоприятный. Часто РЦ2 ассоциирована с более тяжелыми патологиями, такими как неспецифический ЯК, энтеропатия, ассоциированная с Т-клеточной лимфомой (ЕАТСL) и т.д. [84, 109].
В настоящее время единственным доказанным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений является строгая пожизненная безглютеновая диета [149].
У детей раннего возраста с целиакией необходимо в активном периоде наряду с глютеном рассмотреть вопрос об исключении молочных продуктов [149]. По данным современных исследований, до 20% пациентов имеют персистирующую симптоматику или рецидивирующее течение заболевания при условии соблюдения безглютеновой диеты [46]. Кроме того, на фоне основного заболевания у пациентов часто развивается множественная пищевая непереносимость. Наиболее распространенными состояниями являются вторичная лактазная недостаточность (75%), сенсибилизация к БКМ (72%) и другим продуктам питания. Заменой молочным продуктам могут служить специализированные смеси на основе аминокислот или высокогидролизованных белков [149].
В 2017 г. были опубликованы результаты проспективного рандомизированного клинического исследования с участием 230 детей, находящихся в группе риска развития целиакии, подтвержденного проведением генетического тестирования. Наблюдение за пациентами проводилось в динамике в течение 10 лет. В исследуемой группе на момент завершения исследования у 10,3% пациентов была диагностирована целиакия. Изначально на 1-м году жизни пациенты были разделены на две группы: в первой группе в течение первых 6–8 мес дети получали высокогидролизованную казеиновую смесь, а во второй — стандартную формулу. Было выявлено, что применение ВГС в раннем возрасте не повлияло на снижение риска развития целиакии. В ходе исследования было продемонстрировано, что специфические IgE к БКМ появлялись в крови до обнаружения антител к трансглутаминазе 2А. Вероятно, это может быть связано с повышенной проницаемостью стенок кишечника у больных целиакией в раннем возрасте [57].
Важно отметить, что в настоящее время существуют данные об обострении симптомов заболевания на фоне соблюдения безглютеновой диеты при употреблении продуктов из других пищевых категорий. В частности, такая реакция может наблюдаться в ответ на употребление коровьего молока. На сегодняшний день нет достоверно подтвержденного патогенетического механизма. Одна из наиболее популярных теорий заключается в возможном содержании пептидов глютена в коровьем молоке [20]. Однако данная точка зрения не нашла подтверждения в экспериментальном исследовании. При изучении состава молока, полученного от коров, вскормленных пшеницей, не было обнаружено следов глютена [31]. Другое вероятное объяснение состоит в том, что глиадин и бычий казеин имеют сходные эпитопы, которые могут быть распознаны с помощью иммуноглобулина А антител к глиадину [9, 20].
Для подтверждения или опровержения этих теорий в 2018 г. была обследована группа из 9 пациентов с вероятной целиакией. У всех участников был выявлен гаплотип HLA DQ2/DQ8. Для всех пациентов было характерно повышение антител к трансглутаминазе на фоне безглютеновой диеты, а также парадоксальное снижение при попытке повторного введения глютена в рацион. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. В первой, состоящей из 5 человек, диагноз целиакии был подтвержден посредством биопсии, поэтому из рациона были исключены глютен и БКМ. Во второй группе с нормальными результатами гистологии произведена элиминация только БКМ. У всех пациентов наблюдалось снижение уровня антител к трансглутаминазе, а также полное купирование симптоматики. Важно отметить, что при попытке повторного введения БКМ в первой группе вновь наблюдалось повышение антител к трансглутаминазе. Данные результаты продемонстрировали, что употребление БКМ может вызывать повышение антител к трансглутаминазе у пациентов с гаплотипом HLA DQ2/DQ8 независимо от наличия у них целиакии [45].